Иммуномодуляторы в лечении множественной миеломы

Сёмочкин С.В. РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва Нижний Новгород, 12.05.2016

Множественная миелома

Заболеваемость:

─ 2-я по частоте опухоль кроветворной системы

─ ежегодно в России регистрируется приблизительно 2842 новых случаев ММ, умирает – 2097[1]

Медиана возраста (лет):

─ 63,7 лет (Россия)

─ растет доля больных < 55 лет[1]

Мужчины/женщины – 1,0:1,3[2]

• Неизлечимое заболевание, но чувствительное к терапии[3,4]

• 5-летняя ОВ увеличилась: – 28% (1987-1989) – 46% (2002-2008)[2]

• Прогресс объясняется: – Новыми препаратами – Улучшением диагностики и

своевременной терапией – Доступностью

трансплантационных технологий

– Сопроводительной терапией 1. Давыдов М.И., Вестик РОНЦ 2014. 2. SEER stat fact sheet: myeloma. 2013. 3. Rajkumar SV, et al. Mayo Clin Proc. 2005;80:1371-1382. 4. Sirohi B, et al. Lancet. 2004; 363: 875-878.

Определение болезни

ММ – злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся инфильтрацией костного мозга патологическими плазматическими клетками, секрецией моноклонального иммуноглобулина, выявляемого в сыворотке крови и/или в моче (М-градиент) и поражением органов мишеней или тканей

Клинические признаки (CRAB): ─ (C) Гиперкальциемия ─ (R) Почечная недостаточность ─ (А) Анемия ─ (B) Поражение костей

Патогенез клинической симптоматики

МИЕЛОМА

Инфильтрация костного мозга плазматическими клетками

Секреция цитокинов

Разрушение костей Боли в костях

Ca++ ↑↑↑

Анемия

Накопление моноклонального парапротеина Иммунодефицит

Инфекции Почечная недостаточность

Гипервискозный синдром

Амилоидоз Болезнь накопления

легких цепей

Клиническая презентация

Kyle RA. Multiple myeloma: review of 869 cases. Mayo Clinic Proc 1975;50:29–40.

Моноклональный протеин: диагностика

Методы диагностики:

─ Электрофорез белков

сыворотки и мочи (А)

─ Иммунофиксация (В)

М-протеин:

─ IgG – 52%

─ IgA – 20%

─ IgD – 2%

─ Свободные легкие цепи

(миелома BJ) – 16%

Kyle RA, et al. Mayo Clin Proc 2003;78:21–33.

Рентгенография костной системы

Рентгенография

костей скелета:

─ Латеральный и

прямой снимок

черепа

─ Передний грудной

клетки

─ Позвоночник

─ Таз

─ Плечевые и

бедренные кости

Часто Редко

Поражение костей при множественной миеломе

Литическое

поражение

Остеопороз

─ Компрес-

сионные

переломы

Миелома Миелома

Норма Норма

Ложно-негативная рентгенография

Walker et al 2012 The journal of Nuclear medicine ‘Imaging of Multiple Myeloma and Related Plasma Cell Dyscrasias’

L3

L4

РГ ПЭТ-КТ КТ ПЭТ-КТ

Солитарная плазмоцитома

Bartel, T.B. et al, Blood

2009

Солитарная плазмоцитома – единичный остеолитический очаг или единственная экстрамедулярная опухоль, подтвержденная гистологически (инфильтрация клональными плазматическими клетками), без вовлечения костного мозга

МРТ и ПЭТ-КТ наилучший диагностический метод

ММ: инфильтрация костного мозга плазматическими клетками

Плазматические клетки, 16 разных случаев ММ

Почечная недостаточность при ММ

Winearls C et al. Kidney Int 1995; 48: 1347-1361 San Miguel JF et al. Haematologica 1999; 84: 36-58 Clark AD et al. Blood Reviews 1999; 13: 79-90

Присутствует у 50% пациентов

Патогенез:

- Дегидратация

- Гиперкальциемия

- Миелома Бенс-Джонса

- Экскреция легких цепей

- Амилоидоз

- Применение НПВС

Экскреция легких цепей ± гиперкальциемия являются наиболее важными факторами развития ПН – 90% случаев

«Cast» нефропатия

Стрелка показывает отложение депозитов легких цепей в канальцах

Вопросы диагностики, стадирования и

определения факторов риска

Диагностические признаки ММ, требующей начала терапии

Клональные плазматические клетки в костном мозге ≥ 10% или гистологические доказательства (трепан, биопсия)

≥ 1 признака CRAB:

C: Ca++ повышение (> 11 мг/л или > ВГН)

R: Renal dysfunction (клиренс креатинина < 40 мл/мин)

A: Anemia (Hb < на 20 г/л от нормы или <100 г/л)

B: Bone disease (≥ 1 литического очага)

≥ 1 биомаркера злокачественности:

─ Клональные плазматические клетки в костном мозге ≥ 60%

─ Соотношение свободных ЛЦ в плазме ≥ 100

─ > 1 очага костной деструкции (по данным МРТ)

Rajkumar SV, et al. Lancet Oncology 2014; 15: e538-48

Диагностические критерии IМWG (2014)

Признаки МГНЗ Тлеющая миелома

Активная миелома

М-градиент (IgA или IgG) в сыворотке крови, г/л

< 30 (неясная)

≥ 30 ±

М-градиент в моче, мг/сутки < 500 ≥ 500 ±

Клон. плазматические клетки в костном мозге < 10% 10-60% ≥ 10%

Симптомы CRAB нет нет есть

Биомаркеры злокачественности

нет нет есть

и/или

Rajkumar SV, et al. Lancet Oncology 2014; 15: e538-48

и/или

и/или

Прогрессия в ММ, требующую лечения

МГНЗ (MGUS): риск прогрессии около 1% в год

Тлеющая миелома: риск прогрессии около 20% в год значительно снижается через 5 лет

Kyle RA, et al. N Engl J Med. 2007;356:2582-2590. Greipp PR, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3412-3420.

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15 20 25

Годы

Пр

огр

есси

я (

%)

51

66 73

78

4 10

16 21

МГНЗ

Тлеющая MM

Клинический случай №1 Мужчина, 57 лет

Терапевтический анамнез:

─ В течение 3-4 лет хорошо контролируемая артериальная гипертензия и гиперхолестеринемия (аспирин 100 мг/день, лозартан 25 мг/день, метопролол 100 мг/день и аторвастатин 40 мг/день)

─ Около 10 лет назад частичная нефрэктомия по поводу опухоли (результаты не представлены)

Аллергологический анамнез: не отягощен

Семейный анамнез: отец (ИБС, рак предстательной железы), мать (артериальная гипертензия)

На руках результаты:

─ ЭГДС, колоноскопии, УЗИ малого таза, ПСА (патологии нет)

Работает в книжном издательстве, ECOG 0-1

Обратился в нефрологический центр с жалобами на видимые

изменение мочи (пенистый характер): протеинурия ++++

Клинический случай №1 (2)

Общий анализ крови: ─ Hb 119 г/л, WBC 6,0 х109/л (формула – норма), PLT 180 х109/л

Биохимический анализ крови: ─ общий белок 105 г/л, альбумин 40 г/л, М-градиент 41 г/л ─ Ca2+ 2,24 (2,15-2,50) ммоль/л ─ мочевина 5,6 (2,5-8,3) ммоль/л, креатинин 1,5 (0,7-1,4) мг/дл, клиренс

креатинина 62 мл/мин ─ ЛДГ 430 (208-378) ед./л, β2-МГ 14,8 мг/л

Анализ мочи: белок 3200 мг/24 часа; BJk – 90%

Иммунофиксация: IgGk 37 г/л (кровь), нормальные IgA и IgM ↓

СЛЦ: k – 11500 мг/л, λ – 17 мг/л, k/λ = 676

Костный мозг: плазматические клетки – 85%, FISH del(17p) и 1q21+

КТ костей скелета и МРТ позвоночника: норма

Вопрос к аудитории:

Чем болеет пациент?

A. МГНЗ

B. Тлеющая миелома

C. Симптоматическая миелома, R-

ISS I стадия

D. Симптоматическая миелома, R-

ISS II стадия

E. Симптоматическая миелома, R-

ISS III стадия

Стадирование множественной миеломы Стадия International Staging

System (ISS) Revised-ISS

(R-ISS) 5-летняя

ОВ (R-ISS)

I

• β2-МГ (кровь): < 3,5 мг/л • Альбумин (кровь): ≥ 35 г/л

• β2-МГ (кровь): < 3,5 мг/л • Альбумин (кровь): ≥ 35 г/л • Стандартный

цитогенетический риск • ЛДГ (кровь): < ВГН

82%

II • Не выполняются критерии

I или III стадии по ISS • Не выполняются критерии

I или III стадии по R-ISS 62%

III

• β2-МГ (кровь): ≥ 5,5 мг/л • β2-МГ (кровь): ≥ 5,5 мг/л • плюс высокий

цитогенетический риск* или ЛДГ > ВГН

40%

Примечание: *высокий риск – del(17p) и/или t(4;14) и/или t(14;16); стандартный – нет

цитогенетических аберраций высокого риска по данным FISH.

Palumbo A, et al. J Clin Oncol 2015;33:2863-2869

Анализ предложенных ответов:

Чем болеет пациент?

A. МГНЗ

B. Тлеющая миелома

C. Симптоматическая миелома,

R-ISS I стадия

D. Симптоматическая миелома,

R-ISS II стадия

E. Симптоматическая миелома,

R-ISS III стадия

• Симптомов CRAB: нет

- плазм. клетки 90%

- k/λ = 676

• β2-МГ 14,8 мг/л

• del(17p)

• ЛДГ 430 (< 378) ед./л

Выбор инициальной терапии для пациентов с множественной миеломой

Не подходят для ТГСК

(Возраст, соматическое состояние и сопутствующие болезни)

Индукция

Кандидаты для трансплантации

Индукция (4-6 циклов)

Сбор CD34+ клеток

ВДХ и ТГСК

Поддержка?

Поддержка?

Консолидация?

Клинический случай №2

Мужчина, 53 лет

Клинический диагноз:

– Множественная миелома, протекающая с парапротеинемией Gk и протеинурией BJk, стадия III по ISS. Миеломная нефропатия, остеодеструктивный синдром, анемия.

1-я линия:

– 6 циклов химиотерапии с бортезомибом (3 – PAD, 3 – VD)

– Ответ: стабилизация, почечная недостаточность разрешилась

2-я линия:

– 2 х DHAP, мелфалан 200 мг/м2 и аутологичная ТГСК

– Бисфосфонаты (золедроновая кислота)

– Ответ: ЧР

Клинический рецидив: через 6 мес.

MM-009/010: Len/Dex для рецидивирующей/ рефрактерной MM (III фаза)

Пациенты с рецидивами MM

после

≥ 1 линии терапии

(N = 704)

Терапия до прогрессирования

или появления неприемлемой токсичности

Леналидомид 25 мг 1-21 день +

Дексаметазон 40 мг р.о. 1-4 день

(+ 9-12 и 17-20 дни в первых 4 циклах)

(n = 353)

Плацебо 1-21 дни

Дексаметазон 40 мг 1-4 дни

(+ 9-12 и 17-20 дни в первых 4 циклах)

(n = 351)

28 день

• Первичная цель: время до прогрессирования

• Вторичные цели: ОВ, частота ответов

Weber DM, et al. N Engl J Med. 2007;357:2133-2142.

ММ-009/010: Результаты

15,0

60,6

2,0

21,9

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0

ПО, % Все ответы, %

Len/Dex Dex

Dimpoulos MA, et al. Leukemia. 2009;23:2147-2152.

13,4

38,0

4,6

31,6

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

30,0

35,0

40,0

ВДП, мес. ОВ, мес.

Мед

иан

а, м

ес.

P<0,001

P<0,001

P<0,001

P=0,045

Отв

ет,

%

Оптимальное время назначения

Комбинация Len/Dex наиболее эффективна, когда ее

применяют в 1-м рецидиве

Комбинация Len/Dex может быть назначена

независимо от типа предшествующего лечения,

включая:

─ ВХТ и ауто-ТГСК

─ Бортезомиб

─ Талидомид

─ «Классические» цитостатики

Dimopoulos M.A., et al. Leukemia 2011

Нежелательные явления 3-4 степени по данным исследований ММ-009/010*

Токсичность, % Len/Dex

(n=353) Dex/placebo

(n=351) P=

Нейтропения 35,4 3,4 < 0,001

Тромбоцитопения 13,0 6,3 < 0,001

Анемия 10,8 6,0 < 0,05

Пневмония 9,1 5,4

Тромбоэмболии 15,9 5,4 < 0,001

Гипергликемия 7,6 7,7

Слабость 6,5 4,9

Мышечная слабость 5,7 3,1

Гипокалиемия 5,7 1,4

Астения 4,8 5,1

Dimopoulos MA, et al. Leukemia. 2009;23(11):2147-2152.

*все НЯ с частотой > 5%

Леналидомид: стартовая доза

• Стандартная стартовая доза – 25 мг/сутки с 1 по 21 день 28-и дневного цикла в комбинации с дексаметазоном

• Доза может быть снижена на основании анализа 2-х ключевых факторов:

– Функционального состояния почек (оценивается по клиренсу креатинина перед началом терапии)

– Наличия цитопении на момент начала терапии Len/Dex

• Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) < 1,0 х 109/л

• Число тромбоцитов < 50 х 109/л

1. Инструкция по медицинскому применению препарата Ревлимид 2. Dimopoulos MA, et al. Leukemia. 2011;25:749-760.

Почечная недостаточность при ММ

50%

20%

15%

10%5%

Нет Легкая

Средняя Тяжелая

ДиализнаяWinearls C et al. Kidney Int 1995; 48: 1347-1361 San Miguel JF et al. Haematologica 1999; 84: 36-58 Clark AD et al. Blood Reviews 1999; 13: 79-90

• Присутствует у 50% пациентов

• Патогенез:

– Дегидратация

– Гиперкальциемия

– Миелома Бенс-Джонса

– Экскреция легких цепей

– Амилоидоз

– Применение НПВС

• Экскреция легких цепей и/или гиперкальциемия наиболее важные причины ПН (90%)

MM-009/010: Len/Dex эффективен при любой тяжести почечной недостаточности

Weber DM, et al. ASCO 2008. Abstract 8542.

Пац

иен

ты (

%)

Тяжесть почечной недостаточности (клиренс креатинина – мл/мин)

P = 0,11* P = 0,06*

P < 0,01* 33

14

17

27

22

13

26

12

21

12

31

6

70

60

50

40

30

20

10

0 Нет

(≥ 80) Легкая

(50 – 80) Умеренная

(30 – 50) Тяжелая

(< 30)

PR

VGPR

CR

*Значение р указано для ОВ против группы без ПН

Доза дексаметазона определяется возрастом

Высокие дозы (480 мг/цикл) дексаметазона следует

оставить:

─ Компрессия спинного мозга

─ Гиперкальциемия

─ Почечная недостаточность

Возраст, лет Доза дексаметазона

< 65 40 мг/сутки 1-4 и 15-18 дни первых 4-х циклов, далее 40 мг в 1, 8, 15 и 22 дни

65-75 40 мг в 1, 8, 15 и 22 дни (160 мг/цикл)

> 75 20 мг в 1, 8, 15 и 22 дни

Dimopoulos MA, et al. Leukemia. 2011;25:749-760.

Мегадексан – новая лекарственная форма дексаметазона

Дексаметазон:

─ 4, 8 и 10 мг

─ 60 и 100 таблеток

Высокая комплаентность

по сравнению с 0,5 мг

Зарегистрировано к

применению в России

(2016)

Заключение (оптимальные дозы Len/Dex)

• Стартовая доза леналидомида в схеме Len/Dex должна быть скорректирована у пациентов:

– с почечной недостаточностью и/или

– периферическими цитопениями

• Перед началом терапии следует выполнить расчет клиренса креатинина и общий анализ крови

• Дозу дексаметазона следует корректировать в соответствии:

– с возрастом пациента

Dimopoulos MA, et al. Leukemia. 2011;25:749-760.

МГНЗ и множественная миелома: риск артериальных и венозных тромбозов

Kristinsson SY, et al. Hematology 2010;2010:437-444

МГНЗ Контроль

ММ Контроль

МГНЗ Контроль

ММ Контроль

Отн

оси

тел

ьны

й р

иск

О

тно

сите

льн

ый

ри

ск

Отн

оси

тел

ьны

й р

иск

О

тно

сите

льн

ый

ри

ск

Венозные тромбозы

Венозные тромбозы

Артериальные тромбозы

Артериальные тромбозы

Время после постановки ММ (годы) Время после постановки ММ (годы)

Время после постановки МГНЗ (годы) Время после постановки МГНЗ (годы)

Тромбозы 5 лет 10 лет

Артериал. 1,5

(1,4-1,6) 1,5

(1,4-1,5)

Венозные 4,6

(4,1-5,1) 4,1

(3,8-4,5)

Множественная миелома

HR (95% ДИ)

Тромбозы 5 лет 10 лет

Артериал. 1,3

(1,2-1,4) 1,3

(1,3-1,4)

Венозные 2,1

(1,7-2,5) 2,1

(1,8-2,4)

МГНЗ

HR (95% ДИ)

ММ: тромбозы и риск смерти

Kristinsson SY, et al. Hematology 2012;97:1603-1607

1 год 5 лет 10 лет

Все тромбозы 3,4 (3,0-3,8) 2,1 (2,0-2,2) 2,0 (1,9-2,2)

Венозные тромбоэмболии 2,9 (2,4-3,5) 1,6 (1,5-1,8) 1,6 (1,4-1,7)

ТГВ 1,9 (1,4-2,5) 1,4 (1,2-1,6) 1,4 (1,2-1,6)

ТЭЛА 4,7 (3,7-6,0) 2,1 (1,8-2,5) 1,9 (1,6-2,2)

Артериальные тромбозы 3,4 (3,0-3,8) 2,2 (2,0-2,3) 2,1 (1,9-2,1)

ИМ/стенокардия 3,0 (2,6-3,4) 2,0 (1,9-2,2) 2,0 (1,8-2,1)

Инсульт/ТИА 4,1 (3,3-5,1) 2,3 (2,0-2,6) 2,1 (1,9-2,4)

Риск смерти (HR (95% ДИ)) больных множественной миеломой

при разных сроках наблюдения

Примечание: ТГВ – тромбоз глубоких вен; ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии; ИМ – инфаркт миокарда; ТИА – транзиторные ишемические атаки

IMiDs: частота венозных тромбоэмболий

1. Rajkumar SV. Mayo Clin Proc 2005;80:1549-1551 2. Palumbo A, et al. N Engl J Med 2014;371:895-905 3. Larocca A, et al. Blood 2012; 119:933-939 4. Miguel S, et al. Lancet Oncol. 2013;14:1055-1066

Терапевтические режимы: Частота ВТЭ в первые 4

мес. терапии (%)

Талидомид (без профилактики) < 2-3

Дексаметазон (без профилактики) 3

VAD (без профилактики) 5-10

Талидомид/дексаметазон: Без профилактики Фиксированные дозы варфарина (1,25 мг/день) Полные дозы варфарина (МНО 2-3)

12-26

13 Редко

Леналидомид (без профилактики) 1,72

Леналидомид/дексаметазон: Без профилактики Аспирин/НМГ

18-201

1-23

Помалидомид/дексаметазон (профилактика) 2-34

Профилактика ВТЭ у пациентов ММ, получающих леналидомид/низкие дозы дексаметазона

Larocca A, et al. Blood 2012; 119:933-939

Рандомизировано 342 пациентов с первичной ММ

Аспирин 100 мг/день

Эноксапарин 40 мг/день

Частота ВТЭ: ‒ Все ВТЭ (аспирин –

2,27%, НМГ – 1,2%) ‒ ТЭЛА (аспирин – 1,7%,

НМГ – 0%) Значимых кровотечений нет

Медиана возраста: 57 лет

Аспирин НМГ

P = 0,744

Месяцы К

умул

яти

вная

час

тота

, %

Асп НМГ

Риск-обоснованная модель профилактики ВТЭ у пациентов ММ, получающих IMiDs

Индивидуальные факторы риска Связанные с лечением

Иммобилизация ВД дексаметазона (480 мг/цикл)

Предшествующие ВТЭ Эритропоэтины

Сердечно-сосудистые болезни Полихимиотерапия

Инфекции Доксорубицин

Операции, травмы Гормональная терапия у женщин

Прогрессия ММ

Тромбофилии

ЦВК, водители ритма

Kristinsson SY, et al. Hematology 2010;2010:437-444 Palumbo A, et al. Leukemia 2008;22:414-423

IMiD плюс 0-1 индивидуальный ФР → стандартный риск (аспирин)

IMiD плюс ≥ 1 ФР, связанный с лечением и/или ≥ 2 индивидуальных ФР → высокий риск (НМГ или полные дозы варфарина, МНО 2-3)

Профилактика ВТЭ

• Оптимальная продолжительность профилактики НМГ не определена:

– Как минимум на протяжении первых 4-х циклов Len/Dex

• В случае возникновения ВТЭ: остановить терапию Len/Dex → назначить терапевтические дозы гепарина → возобновить Len/Dex после стабилизации состояния пациента

• Основным осложнение профилактики ВТЭ могут быть кровотечения:

– Риск минимален при использовании НМГ и аспирина

– Варфарин увеличивает риск кровотечений, особенно у пациентов с тромбоцитопенией

• Новые оральные антикоагулянты (ривароксабан, апиксабан) не лицензированы для применения при ММ

Заключение Правильное применение леналидомида:

─ позволяет длительно лечить пациента

─ значительно снизить количество нежелательных явлений

─ избежать ранней отмены препарата

Стартовая доза леналидомида 25 мг/день

─ Доза должна быть скорректирована с учетом состояния

гемопоэза (АЧН, тромбоциты) и функции почек

Обязательная профилактика тромбозов у пациентов на терапии

Len/Dex:

─ Снижает риск ВТЭ до стандартной частоты при ММ (2-5%)

Терапия леналидомид-содержащими режимами безопасна и

эффективна при почечной недостаточности

Спасибо за внимание! www.myeloma.pro