integración del expediente farmacéutico (dossier) del ... tesina.pdf · informe técnico de la...

Integración del expediente farmacéutico (Dossier) del

medicamento Procaína inyectable para su producción en

los Laboratorios Manuell, S.A.

Informe técnico de la opción curricular en la modalidad de Estancia

Industrial

Para obtener el título de Ingeniero Farmacéutico

Presenta:

SERGIO ULISES SORIA RODRÍGUEZ

Asesor interno: QFI. Alejandro Muñoz Herrera

Asesor externo: IF. Lourdes Cuevas Cosme

Evaluador: BIOL. Elsa Salazar Arredondo

México, D.F. Diciembre 2012

INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL UNIDAD PROFESIONAL INTERDISCIPLINARIA DE BIOTEGNOLOGÍA

INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

UNIDAD PROFESIONAL INTERDISCIPLINARIA DE BIOTECNOLOGÍA

DRA. MARÍA GUADALUPE RAMÍREZ SOTELO

COORDINADOR DE PROYECTO TERMINAL III

Los abajo firmantes designados por el Comité de Proyecto Terminal como miembros

del jurado calificador del Informe final titulado “Integración del expediente

farmacéutico (Dossier) del medicamento Procaína inyectable para su producción en los

Laboratorios Manuell, S.A.”, que presenta el C. SERGIO ULISES SORIA

RODRÍGUEZ de la carrera de Ingeniería Farmacéutica, informamos que después de

haber revisado cuidadosamente el informe escrito, consideramos que reúne las

características que se requieren para su impresión y aspirar a la aprobación del Proyecto

Terminal III.

NOMBRE FIRMA

IF. LOURDES CUEVAS COSME

ASESOR EXTERNO

QFI. ALEJANDRO MUÑOZ HERRERA

ASESOR INTERNO

BIOL. ELSA SALAZAR ARREDONDO

EVALUADOR

Se extiende la presente a los 30 días del mes de Noviembre del año 2012.

Agradecimientos A ustedes que me han dado su sabiduría, experiencia, consejo y apoyo incondicional, me han compartido sus palabras, “Me da gusto que obtengas logros que causan gran satisfacción…”, “Dios te bendice…”, “Las ganas se echan en el baño…”, “Que tengas éxito”, etc. Gracias por sus vivencias que ahora se ven reflejadas en mí y al mismo tiempo las he superado también. El ser humano es capaz de llegar hasta donde uno se lo proponga pero sin duda alguna no lo hubiese logrado de no haber sido por ustedes mis padres, Gerardo y Amalia. A mi hermano que gracias a tu inteligencia, paciencia y fortaleza en todos los momentos, me ha inspirado en querer lograr más de lo que tú has obtenido hasta ahora. No piensas en que tan lejos está la meta si no en cómo llegar a ella, gracias, Gerardo. A mis familiares que me han compartido su consejo y en su momento su ayuda y ánimos para lograr culminar éste trabajo que es de ustedes también. Imaginan que uno lo puede hacer, que lo puede lograr y gracias a su apoyo lo he logrado. A mis amigos y a sus respectivas familias que me han aceptado a formar partes de sus vidas y que me integran en su mundo, que me dieron de cada uno de ellos lo mejor y lo siguen haciendo. Sin titubear me han apoyado hasta donde se ha podido y harían hasta lo imposible por mí, también me han inspirado para lograr mis objetivos. A mis maestros, que me han compartido sus valores éticos y su sabiduría académica, que me han seguido educando y nunca dudaron de mis capacidades. Cito las palabras de un profesor “destruyamos para construir” que me han ayudado de manera inigualable para conducirme en la vida, gracias académicos. A ustedes que me cuidaron, educaron y aconsejaron, a ustedes que aún me cuidan y me procuran, su trayecto de vida ha sido el mayor ejemplar de que las cosas se pueden lograr con esfuerzo lucha y perseverancia, gracias Josefina y Zacarías. A ti, que me soportas, reconstruyes, valoras, animas, quieres y me ayudas a entender, a ti que mis pensamientos van enfocados día a día, a ti que estas a mi lado y nunca me abandonas, sabes dar el cien y me has enseñado a hacerlo, gracias por tu pasión y entrega, María Angélica.

INDICE

Resumen……………………………………………………………………………………………………………………………. 1

1. Introducción……………………………………….……………………………………………………………………... 2

1.1 Generalidades de la empresa……………………………………………………………………………….. 2

1.1.1 Descripción de la empresa……………………………………………………………………………. 2

1.1.2 Historia de la empresa………………………………………………………………………………….. 2

1.1.3 Organigrama…………………………………………………………………………………………………. 3

1.1.4 Misión………………………………………………………………………………………………………….. 4

1.1.5 Visión…………………………………………………………………………………………………………… 5

1.1.6 Objetivos de la empresa………………………………………………………………………………. 5

1.1.7 Croquis de ubicación……………………………………………………………………………………. 6

1.2 Marco teórico……………………………………………………………………………………………………….. 6

1.2.1 Definición de Dossier…………………………………………………………………………………... 6

1.2.2 Partes que conforma un Dossier………………………………………………………………….. 7

1.2.3 Documentación legal……………………………………………………………………………………. 8

1.2.3.1 Licencia sanitaria………………………………………………………………………………. 8

1.2.3.2 Aviso de responsable sanitario………………………………………………………… 8

1.2.3.3 Certificados de Buenas Prácticas de Fabricación (BPF)……………………. 8

1.2.3.4 Certificado de libre venta………………………………………………………………… 9

1.2.3.5 Carta de representación legalizada………………………………………………….. 9

1.2.3.6 Proyecto de Marbete……………………………………………………………………….. 9

1.2.4 Documentación técnica……………………………………………………………………………….. 10

1.2.4.1 Fórmula cuali-cuantitativa…………………………………………………………………. 10

1.2.4.2 Fármaco (Drug Master File)………………………………………………………………. 10

1.2.4.3 Diagrama de producción…………………………………………………………………… 10

1.2.4.4 Materiales de envase……………………………………………………………………….. 10

1.2.4.4.1 Primario……………………………………………………………………………… 11

1.2.4.4.2 Secundario…………………………………………………………………………. 11

1.2.4.5 Control de producto terminado……………………………………………………….. 11

1.2.4.6 Estudios de estabilidad acelerada y a largo plazo…………………………….. 14

1.2.4.7 Validación………………………………………………………………………………………… 15

1.2.5 Documentación médica……………………………………………………………………………… 19

1.2.5.1 Denominación Genérica…………………………………………………………………... 19

1.2.5.2 Estudios clínicos (si aplica)………………………………………………………………… 19

1.2.5.3 Instructivo de uso…………………………………………………………………………… 19

2 Justificación…………………………………………………………………………………………………………… 20

3 Objetivos………………………………………………………………………………………………………………. 22

3.1 General………………………………………………………………………………………………………….. 22

3.2 Específicos…………………………………………………………………………………………………….. 22

4 Metodología…………………………………………………………………………………………………………. 23

4.1 Realización del listado de documentos necesarios para lograr la integración del dossier…………………………….……………………………………………………………………………

23

4.2 Técnica analítica de Procaína inyectable………………………………………………………. 24

4.3 Protocolo de validación del método analítico para Procaína inyectable……….. 26

4.4 Protocolo de estabilidades aceleradas y a largo plazo para Procaína Inyectable… 31

5 Resultados y Discusión…………………………………………………………………………………………… 35

5.1 Realización de la técnica analítica de Procaína inyectable……………………………… 35

5.2 Elaboración del protocolo de validación de la técnica analítica de Procaína inyectable………………………………………………………………………………………………………….

37

5.3 Desarrollo del protocolo de estabilidades aceleradas y a largo plazo para Procaína inyectable…………………………………………………………………………………………

43

6 Conclusiones………………………………………………………………………………………………………….. 66

7 Sugerencias para estancias futuras………………………………………………………………………… 67

8 Bibliografía……………………………………………………………………………………………………………… 68

9 Anexos……………………………………………………………………………………………………………………. 72

9.1 Técnica analítica de Procaína inyectable………………………………………………………… 72

9.2 Validación del método analítico de Procaína inyectable………………………………… 73

9.3 Estudio de estabilidades aceleradas y a largo plazo……………………………………….. 74

9.4 Fórmulas utilizadas por los tratamientos de datos de los parámetros de validación…………………………….………………………………………………………………………..

75

INDICE DE FIGURAS

Figura 1. Organigrama de Empresa…………………………………………………………………………………….. 4

Figura 2. Croquis de ubicación de la empresa……………………………………………………………………. 6

Figura 3. Porcentaje de medicamentos falsificados…………………………………………………………… 31

Figura 4. Cantidad adicionada vs cantidad recuperada………………………………………………………. 40

Figura 5. Estabilidad a largo plazo de procaína inyectable para el pH en el lote 1………………. 45

Figura 6. Estabilidad a largo plazo de procaína inyectable para la valoración en el lote 1…… 45


Figura 8. Estabilidad a largo plazo de procaína inyectable para la valoración en el lote 2…… 47


Figura 10. Estabilidad a largo plazo de procaína inyectable para la valoración en el lote 3… 49

Figura 11.Estabilidad acelerada de procaína inyectable para el pH en el lote 1………………….. 52

Figura 12.Estabilidad acelerada de procaína inyectable para la valoración en el lote 1………. 52

Figura 13. Estabilidad acelerada de procaína inyectable para el pH en el lote 2………………….. 56

Figura 14. Estabilidad acelerada de procaína inyectable para la valoración en el lote 2………. 56

Figura 15 Estabilidad acelerada de procaína inyectable para el pH en el lote 3…………………… 60

Figura 16. Estabilidad acelerada de procaína inyectable para la valoración en el lote 3……… 60

INDICE DE TABLAS

Tabla 1. Parámetros de desempeño para la validación de métodos analíticos……………………. 17

Tabla 2. Criterios de aceptación para precisión intermedia………………………………………………… 27

Tabla 3. Criterios de aceptación para linealidad del método……………………………………………… 28

Tabla 4. Criterios de aceptación para exactitud y repetibilidad………………………………………….. 29

Tabla 5. Criterios de aceptación para estabilidad analítica de la muestra………………………….. 30

Tabla 6. Criterios de aceptación para tolerancia…………………………………………………………………. 31

Tabla 7. Cantidades de ampolletas requeridas para cada prueba de la técnica de análisis…. 32

Tabla 8. Tiempos de análisis de producto terminado en condiciones aceleradas……………….. 33

Tabla 9. Tiempos de análisis de producto terminado en condiciones a largo plazo…………….. 34

Tabla 10. Certificado de producto terminado de Procaína inyectable del lote 1………………….. 35



Tabla 13. Precisión intermedia……………………………………………………………………………………………. 38

Tabla 14. Linealidad del método………………………………………………………………………………………… 39

Tabla 15. Exactitud y repetibilidad…………………………………………………………………………………….. 40

Tabla 16. Estabilidad analítica de la muestra……………………………………………………………………… 41

Tabla 17. Tolerancia…………………………………………………………………………………………………………… 42

Tabla 18. Reporte de estabilidades a largo plazo del lote 1………………………………………………… 44



Tabla 21. Reporte de estabilidades aceleradas del lote 1…………………………………………………… 51

Tabla 22. Coeficiente de variación de pH en condiciones aceleradas para el lote 1…………… 53

Tabla 23. Coeficiente de variación de % de valoración en condiciones aceleradas para el lote 1………………………………………………………………………………………………………………….

54

Tabla 24. Reporte de estabilidades aceleradas del lote 2…………………………………………………… 55

Tabla 25. Coeficiente de variación de pH en condiciones aceleradas para el lote 2…………… 57

Tabla 26. Coeficiente de variación de % de valoración en condiciones aceleradas para el lote 2…………………………………………………………………………………………………………………

58

Tabla 27. Reporte de estabilidades aceleradas del lote 3…………………………………………………. 59

Tabla 28. Coeficiente de variación de pH en condiciones aceleradas para el lote 3………….. 61

Tabla 29. Coeficiente de variación de % de valoración en condiciones aceleradas para el lote 3……………………….…………………………………………………………………………………………

62

Tabla 30. Check list de documentos integrados en el Dossier…………………………………………… 64

1

RESUMEN

La integración del dossier para la obtención del registro sanitario de Procaína

inyectable es importante no solo para Laboratorios Manuell, sino para todos los

laboratorios farmacéuticos, ya que si se consumen medicamentos falsos (fuera de

regulación), pueden causar fallo terapéutico, farmacodependencia e incluso la

muerte del consumidor. El objetivo del presente trabajo es integrar el Dossier para

el medicamento Procaína inyectable para su producción en los Laboratorios

Manuell. Se usaron como métodos: La técnica analítica, validación de los métodos

analíticos y los estudios de estabilidad para Procaína inyectable, todos basados en

los [MGA] de la FEUM como: Titulación complejométrica, determinación de pH,

pruebas de esterilidad, pirógenos, seguridad; y la monografía de la USP/NF, que

contiene: Identificación de Clorhidrato de Procaína, partículas detectables a simple

vista en inyectables y valoración para la Procaína Inyectable. La prueba de

identificación del clorhidrato de Procaína resultó positiva formando una coloración

roja escarlata tras haber aplicado la técnica respectiva, tiene un pH de 5.27, no

hay presencia de pirógenos, es seguro ya que todos los ratones sobrevivieron

después de 72 h de haberse administrado 1 mL de Procaína inyectable con una

concentración de 10mg/mL, y es estéril porque no presentó crecimiento ni turbidez

en el medio de cultivo caldo tripticaseína durante 14 días de incubación, en la

valoración resultó 101.534% de Procaína mediante el método analítico de

espectrofotometría leyendo a 280nm. Se evaluaron los siguientes parámetros de

validación del método analítico, cumpliendo con los valores de la guía de

validación del Colegio Nacional de Químicos Farmacéuticos Biólogos: Precisión

intermedia, linealidad del método, exactitud y repetibilidad, estabilidad de la

muestra analítica, y tolerancia. La Procaína es estable en condiciones aceleradas

y a largo plazo de temperatura y humedad. Se concluye que la Procaína es un

medicamento estable y seguro y se puede producir para su venta en los

Laboratorios Manuell.

2

1 INTRODUCCIÓN

1.1 Generalidades de la empresa

1.1.1 Descripción de la empresa

El giro de Laboratorios Manuell S.A. es, la fabricación, distribución y

comercialización de productos farmacéuticos, higiénicos y de belleza

(1http://manuell.com/portal/, 2012).

Laboratorios Manuell S.A. está constituida por tres grandes áreas productivas

como lo son dispositivos médicos, farmoquímicos y medicamentos. Tiene una

gama de 17 productos distribuidos en las tres áreas anteriormente mencionadas

produciendo medicamentos, antisépticos, repelentes e higiénicos. Dentro de sus

productos más conocidos se encuentran Nassal®, Fortacil®, Ecorub Ungüento®,

Ecorub miel®, Yodolactina®, Ecodine®, Bucofresh®, Carzilasa® y Ridasa®, éstos

dos últimos representando los más vendidos y por lo tanto ofreciendo mayor

ganancia a los laboratorios (2http://manuell.com/portal/, 2012).

Laboratorios Manuell S.A. ofrece sus productos a través del sector privado de

diversas industrias, las más destacadas Walmart y Comercial Mexicana, o a través

de médicos comprometidos con la sociedad ofreciendo su trabajo en la medicina

alternativa bio-terapeuta (3http://manuell.com/portal/, 2012).

1.1.2 Historia de la empresa

El 21 de Enero de 1929, el Doctor Ricardo Manuell y un grupo de empresarios

fundaron Laboratorios Manuell, S.A. con la idea de crear un laboratorio que

produjera productos innovadores para la población y sustituir las grandes

importaciones que se hacían en ese momento. Así surgieron los primeros

medicamentos, algunos hoy en día se siguen produciendo. Posteriormente y con

gran esfuerzo, se continuó el desarrollo de nuevos productos, siempre originales,

resultado de investigaciones propias (4http://manuell.com/portal/, 2012).

3

Durante 10 años, se abasteció la Clave 22 (caseinato de calcio) al Sector Público.

El resto del tiempo, la venta se ha concentrado en el mercado privado de México y

algunos otros países. A partir de 1994 se inició una línea de medicamentos

genéricos con ventas a mayores volúmenes y cuyos ingresos financiaron las

investigaciones. Las ventas se incrementaron en forma significativa en los últimos

5 años con una línea de 15 productos.

En 2003 se adicionaron funciones como maquiladores y se cuenta con nuevos

clientes como son los distribuidores regionales que prometen mejores ventas,

crecimiento acelerado y la posibilidad de efectuar inversiones en mejoramiento de

la planta productiva para adecuarse a la normatividad vigente.

1.1.3 Organigrama

Laboratorios Manuell, S.A. tiene una dirección general, la cual se encarga de

coordinar las actividades de los diferentes departamentos, los cuales son:

producción (que a su vez contiene 3 áreas dispositivos médicos, farmoquímicos y

medicamentos), control de calidad, finanzas, mantenimiento, recursos humanos,

aseguramiento de calidad y validación de métodos, en este último departamento

se realizaron las prácticas profesionales. En la figura 1 se muestra el organigrama

de la empresa antes descrito.

4

Figura 1. Organigrama de Empresa. Descripción gráfica de los departamentos y áreas de

los Laboratorios Manuell.

1.1.4 Misión de la empresa

Ofrecer a la población productos de alta calidad, para mejorar la salud a precios

accesibles y como resultado de investigación y desarrollo actualizados.


5

1.1.5 Visión de la empresa

Internacionalizar la línea de productos de la empresa (6http://manuell.com/portal/,

2012).

1.1.6 Objetivos de la empresa

Ofrecer productos de alta calidad, innovadores, basados y respaldados en

la investigación de médicos y profesionales del medio farmacéutico, a

precios adecuados para la mayor parte de la población.

Posicionar productos con los medicamentos de primera elección en la

comunidad para el tratamiento de sus pacientes, por su eficiencia, calidad y

precio.

Generar utilidades que permitan mantener al laboratorio en un franco

crecimiento y de tal manera ampliar sus líneas de investigación y

comercialización.

Estrechar relaciones comerciales con líderes de opinión, sociedades

médicas, mayoristas y hospitales para juntos solucionar necesidades y

carencias en el mercado farmacéutico competentes.

Obtener a corto plazo, aumentar el impulso de venta para nivelar y ajustar

el presupuesto de inversión.

A mediano plazo implementar mejoras en la producción para estar

preparados a la demanda de los productos. Tener un control de inventario

adecuado.

Lograr a largo plazo abrir nuevos nichos de mercado, aumentar nuestra

participación en el medio farmacéutico tanto con los mayoristas como con el

consumidor final.


6

1.1.7 Croquis de ubicación

Las instalaciones de Laboratorios Manuell, S.A se encuentran ubicadas en la calle

de Jarciería #237, en la colonia Morelos, Delegación Venustiano Carranza, c.p.

15270, en el Estado de México, D.F. (figura 2).

Figura 2. Croquis de ubicación de la empresa. Plano de mapa en donde se muestra la

ubicación de los Laboratorios Manuell, S.A. (http://google.com.mx/maps, 2009).

1.2 Marco Teórico

1.2.1 Definición de Dossier

Para el otorgamiento de un registro sanitario a cualquier medicamento, se

verificará previamente el cumplimiento de las buenas prácticas de fabricación y del

7

proceso de producción del medicamento así como la certificación de sus principios

activos (Curso: Armado de dossier para el registro de medicamentos, 2012).

Según la ley general de salud, en el artículo 376 dice que “requieren registro

sanitario los medicamentos alopáticos, estupefacientes, sustancias psicotrópicas y

productos que lo contengan; equipos médico, prótesis, órtesis, ayudas

funcionales, agentes de diagnóstico, insumos de uso odontológico, materiales

quirúrgicos, de curación y productos higiénicos, estos últimos en los términos de la

fracción VI del artículo 262 de ésta ley, así como los plaguicidas, nutrientes

vegetales y substancias tóxicas o peligrosas” (1cofepris.gob.mx, 2012).

La medicina alopática es aquella conocida de forma convencional, se basa en el

principio de “lo contrario” en donde los síntomas de una enfermedad dada se

combaten con la aplicación de sustancias químicas que se oponen a su

manifestación (Flory, 2010).

En el presente trabajo se abordará la realización de un formato para un dossier

que contendrá información requerida por los organismos acerca del medicamento

Procaína inyectable, desarrollando los aspectos técnicos y médicos que se

contendrán en él. El medicamento, será registrado como medicamento genérico

nacional, además, el método analítico para el medicamento es farmacopeico, es

decir, que su método de análisis para el medicamento se encuentra descrito en la

Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos (FEUM) y/o en la Farmacopea de

los Estados Unidos (USP por sus siglas en ingles), para la Procaína inyectable se

utilizó la FEUM 10ª edición.

1.2.2 Partes que conforman un Dossier

Un dossier está conformado principalmente por tres secciones diferentes: el

aspecto legal, el aspecto técnico y el aspecto médico. Para obtener el registro

sanitario de un medicamento alopático es necesario contar con los siguientes

documentos propuestos:

8

1.2.3 Documentación legal

1.2.3.1 Licencia sanitaria

La licencia sanitaria es un documento expedido por la secretaría de salud (SSA) a

través de la COFEPRIS dentro de un rubro legal, el cual permite establecer y

comercializar algo, ya sea servicios o productos. Este organismo menciona que

“los establecimientos relacionados con la fabricación, preparación,

almacenamiento y venta, tanto de productos como de materias primas

relacionados con medicamentos controlados (psicotrópicos, estupefacientes),

vacunas, toxoides, hemoderivados, los laboratorios de control químico, biológico,

farmacéutico o de toxicología, para el estudio, experimentación de medicamentos

y materias primas, o auxiliar de la regulación sanitaria, los establecimientos que

fabrican sustancias tóxicas, plaguicidas y nutrientes vegetales, deben contar con

licencia sanitaria, por lo que deberán realizar el pago de derechos correspondiente

y presentar aviso de responsable sanitario” (2cofepris.gob.mx, 2012).

1.2.3.2 Aviso de responsable sanitario

El aviso de responsable sanitario es un documento con el que se deberá contar en

la industria farmacéutica que nos dice quien es el responsable sanitario del local

ya que la COFEPRIS dice que “Los establecimientos deberán contar con un

responsable sanitario, quien asegurará la identidad, pureza y seguridad de los

productos y los procesos que se realizan en el establecimiento, así mismo deberá

ingresar aviso de designación de responsable sanitario” (3cofepris.gob.mx, 2012).

1.2.3.3 Certificado de Buenas Prácticas de Fabricación (BPF)

El certificado de Buenas Prácticas de Fabricación (BPF o GMP por sus siglas en

inglés), es un “Documento emitido por la autoridad sanitaria del país de origen del

producto que se somete a registro, en el cual se certifica que el laboratorio

fabricante está en obligación de cumplir con las BPF vigentes y como tal está

sujeto a inspecciones periódicas para verificar dicho cumplimiento”

(www.veneregulatorios.com, 2012).

http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Establecimientos%20y%20productos%20biologicos/AvisoResponsableSanitario.aspx

9

1.2.3.4 Certificado de libre venta

“Este es un documento que exigen las autoridades mexicanas para la entrada en

el país de productos destinados al uso o consumo humano y que debe acompañar

a la solicitud de importación. En noviembre de 2006 se publicó en el Diario Oficial

de la Federación (DOF) el acuerdo por el que se especifican las características de

los documentos anexos para realizar los trámites de solicitud de permiso sanitario

previo de importación de productos y de aviso sanitario de importación de

productos En el acuerdo se indica que el “Certificado de libre venta: para efectos

sanitarios, es el documento emitido por autoridad sanitaria o una distinta a ésta,

según el caso, que sea la responsable de garantizar que los productos o materias

primas cumplen con las disposiciones legales y que se usan o consumen

libremente y sin restricción alguna en el país de origen o de procedencia, según

sea el caso, con vigencia por un año”. Es decir, no sólo se incluyen las

autoridades sanitarias sino también se aceptan otras autoridades distintas siempre

y cuando sean competentes” (http://www.decmexico.com,2010).

1.2.3.5 Carta de representación legalizada

Ésta se realiza por el laboratorio productor y describe al mismo tiempo que da

poder, una persona para que represente al laboratorio productor la cual está

capacitada para llevar a cabo todos los trámites legales de la empresa y puede

firmar como representante legal documentos que atañen e involucran

directamente al laboratorio en cuestión (http://doctrina.vlex.com.mx, 2012).

1.2.3.6 Proyecto de marbete

Es el documento que expone y explica el contenido del producto, las reacciones

adversas, la formulación de nuestro producto farmacéutico ya sea por gramo de

producto o por pieza. Es solicitado para cumplir con la norma 072 ya que es

esencial el etiquetado en todo tipo de productos, siendo de importancia para éste

trabajo los medicamentos.

10

1.2.4 Documentación técnica

1.2.4.1 Fórmula cuali-cuantitativa

La formula cuali-cuantitativa, como su nombre lo indica, nos explica la

composición en la formulación del medicamento en forma cualitativa, diciéndonos

que materias primas y excipientes se encuentran contenidas en él y, en forma

cuantitativa, expresando que cantidad de cada materia prima o excipiente se tiene.

1.2.4.2 Fármaco (Drug Master File)

La documentación del archivo maestro del fármaco (por sus siglas en inglés DMF),

confirma tras realizar pruebas de laboratorio y bibliográficas que la materia prima,

el principio activo del medicamento, es seguro y estable, bajo la normatividad

vigente. Está conformado por las técnicas de análisis de materia prima y por el

certificado de la misma.

1.2.4.3 Diagrama de producción

Primero se deberá contar con el resumen de producción del medicamento, este

sirve tanto para hacer las órdenes de producción y para hacer le diagrama de

producción. El diagrama de producción es aquel el cual nos indica de manera más

gráfica y sencilla a través de símbolos todo el proceso de producción del

medicamento desde el acondicionamiento de las áreas de trabajo hasta el

almacenamiento del producto terminado y distribución, incluyendo puntos de

análisis y de control en los pasoso correspondientes.

1.2.4.4 Materiales de envase

Se deberá proporcionar un documento que contenga una breve descripción de los

materiales de envasado primario y secundario, entendiéndose por cada uno de

ellos lo siguiente:

11

1.2.4.4.1 Primario

A los elementos del sistema contenedor-cierre siempre que estén en contacto

directo con el medicamento (NOM-173, 2004).

1.2.4.4.2 Secundario

A los elementos que forman parte del empaque en el cual se comercializa el

medicamento y que no están en contacto directo con él (NOM-173, 2004).

1.2.4.5 Control de producto terminado

El control de producto terminado también es conocido con el nombre de técnica de

análisis del producto terminado. La técnica de análisis es un documento que

contiene diversas pruebas por realizarse al producto terminado, con el fin de

evaluar la calidad, seguridad y esterilidad del producto. Las pruebas que se

realizan son las siguientes: pruebas de identificación, pruebas de determinación

de pH, prueba de esterilidad, prueba de seguridad, prueba de ausencia de

pirógenos, prueba de partículas visibles a simple vista y/o partículas subvisibles,

valoración del producto a través del uso de métodos analíticos. (Colegio nacional

de químicos farmacéuticos biólogos A.C., 2002).

Métodos analíticos:

Un método analítico se define como la descripción de la secuencia de actividades,

recursos, materiales y parámetros que se deben cumplir, para llevar a cabo el

análisis de un componente específico de la muestra. Un analito se define como un

componente específico en una muestra a medir en un análisis; por lo que un

método analítico mide un componente específico (analito) en una muestra y como

todo proceso de medición, éste debe ser confiable para ser utilizado con un

propósito definido. La validación de métodos analíticos es el proceso por el cual se

demuestra, por estudios de laboratorio, que la capacidad del método satisface los

requisitos para la aplicación analítica deseada.; es decir cumple con su propósito.

Ésta actividad puede ser justificada por los siguientes aspectos:

12

Moral y ética. El profesional farmacéutico es el responsable de los procesos

farmacéuticos y por lo tanto de calidad de éstos. Todo producto

farmacéutico (materias primas, producto intermedio, producto a granel y

producto terminado) debe satisfacer requisitos y para ello se utilizan

métodos para medir componentes específicos en el producto; lo cual es

llevado a cabo con métodos analíticos (Idem).

Aseguramiento de calidad. Los métodos analíticos están definidos como un

sistema crítico en el aseguramiento de calidad en una empresa

farmacéutica, ya que impactan de manera directa en la calidad del producto

(Idem).

Económica. La carrera de muchas empresas por alcanzar una

productividad elevada a costos menores, está determinada, entre otros

factores, al dictamen del producto en menor tiempo, utilizando métodos de

prueba de menor costo, mantenimiento o tiempo de análisis entre otros

(Idem).

Regulatoria.

El presente trabajo está justificado con base en las siguientes referencias

regulatorias:

a) Reglamento de Insumos para la Salud publicado en el Diario Oficial el 4 de

febrero de 1998 referente a los establecimientos que se destinen a la

fabricación de insumos (medicamentos, fármacos, materias primas y

aditivos), se establece en el artículo 15 de dicho reglamento (Idem).

b) Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-1993. Buenas prácticas de

fabricación para establecimientos de la industria químico farmacéutica

dedicados a la fabricación de medicamentos, establece en los siguientes

13

puntos referencias hacia la validación de métodos analíticos: 5.6, 5.6.3, 5.7,

5.7.4, 9.11.3, 9.12.3 (Idem).

c) Norma Oficial Mexicana NOM-164-SSA1-1998. Buenas prácticas de

fabricación para fármacos. Se citan los siguientes numerales que hacen

referencia a la validación de métodos analíticos: 16.1, 16.1.5, 5.5, 5.10,

5.10.2.3, 6 (Idem).

Las regulaciones anteriores determinan la obligación de validar métodos

analíticos. Estas regulaciones podrían ser modificadas, por lo que es importante

estar actualizados (Idem).

Clasificación de métodos analíticos:

1. En función de su estado regulatorio en:

a) Métodos farmacopeicos. Todos aquellos que aparecen en cualquier

farmacopea (FEUM, USP, BP, Europea, etc.).

b) Métodos no farmacopeicos. Aquellos métodos no compendiados en una

farmacopea.

(Idem).

2. En función de su aplicación (NOM-059-SSA1 y NOM-073-SSA1) en:

a) Métodos para producto a granel.

b) Métodos para producto terminado.

c) Métodos para materia prima.

d) Métodos indicadores de estabilidad.

(Idem).

14

3. En función de la naturaleza de la respuesta analítica en:

a) Métodos físico-químicos. Cuando la respuesta es de carácter físico

(absorción de luz, emisión de luz, voltaje, etc.) o químico (consumo de iones –

OH, consumo de un acomplejante, etc.).

b) Métodos biológicos. Cuando la respuesta es de carácter biológico

(crecimiento de un microorganismo, protección, muerte, etc.).

(Idem).

4. En función de su propósito analítico en:

a) Métodos para cuantificar el analito (contenido o potencia).

b) Métodos para establecer la presencia del analito a un límite.

c) Métodos para identificar el analito.

(Idem).

5. En función de la naturaleza del sistema de medición se clasifican en:

a) Métodos en los cuales el instrumento de medición de la respuesta analítica,

permite medir una señal de ruido (cromatrógrafo de líquidos, cromatógrafo de

gases, espectrofotómetros, etc.)

b) Métodos en los cuales el instrumento de medición no permite medir una

señal de ruido (buereta, medidor de halos, potenciómetros, etc.).

(Idem).

1.2.4.6 Estudio de estabilidad acelerada y a largo plazo

Pruebas de estabilidad:

Las pruebas de estabilidad son estudios que se efectúan a un fármaco o a un

medicamento por un tiempo determinado, bajo la influencia de temperatura,

humedad o luz en el envase que lo contiene para determinar la capacidad del

fármaco o medicamento de permanecer dentro de las especificaciones de calidad

establecidas, en el envase que lo contiene durante su periodo de vida útil

(Mancilla, 2007).

15

El protocolo de pruebas de estabilidades es un documento que contiene el

conjunto de indicaciones relativas al manejo de las muestras, a las pruebas,

métodos analíticos y condiciones del estudio de estabilidad (tiempo, temperaturas,

humedad, luz, frecuencia de los análisis). El cual se debe evaluar por la autoridad

sanitaria antes de llevar a cabo el estudio. En éste protocolo se deben tomar en

cuenta las condiciones de conservación, el lapso del estudio y los tiempos de

análisis (Idem).

La hoja de aprobaciones del protocolo de pruebas de estabilidad debe contener el

nombre y firma del responsable sanitario el cual autoriza el documento, también

contendrán las firmas del químico analista que realizó las pruebas de estabilidad y

el químico responsable del laboratorio (Idem).

La hoja de aprobaciones del informe (ó reporte) de pruebas de estabilidad se

encuentran en el protocolo de pruebas de estabilidad, la cual contiene las firmas y

nombres del responsable sanitario que autoriza el documento, el químico

responsable del laboratorio, quienes avalan el procedimiento, los resultados, el

análisis de resultados y conclusiones de los estudios de las pruebas de esterilidad.

1.2.4.7 Validación

Validación:

La validación es un procedimiento claramente diseñado para establecer en forma

documentada que un sistema, equipo, un proceso de producción o una

metodología analítica de control de un producto cumplen con los parámetros de

calidad especificadas (Idem).

Los estudios de validación son aplicables a los métodos analíticos y procesos

como el de fabricación, limpieza, esterilización, acondicionamiento por mencionar

algunos.

16

Los estudios de validación verifican que el sistema en estudio y en condiciones de

prueba extremas semejantes a las que cabría esperar durante el proceso, a fin de

comprobar que dicho sistema está bajo control. Una vez que el sistema o proceso

se ha validado, cabe prever que permanezca bajo control, siempre y cuando no se

hagan cambios en el mismo. Si se producen modificaciones o surgen problemas, o

si un equipo se sustituye o se cambia de ubicación, habrá que efectuar la

revalidación, dicho cambio antes de ser llevado a cabo de someterse a un

sistemas de control de cambios el cual es un sistema de procedimientos a través

del cual los cambios a especificaciones, procesos, fórmulas, sistemas, áreas, etc.

Son revisados, justificados, documentados, aprobados, autorizados e

implementados de acuerdo a los requisitos regulatorios de las Buenas Prácticas

de Fabricación (BPF) (Idem).

Una revalidación se puede considerar una repetición parcial de la validación

completa, en función de los cambios que se haya practicado en el proceso.

Algunos cambios o hechos habituales que obligan a revalidar son:

Cambios en componentes críticos (calidad de materias primas,

proveedores, etc.).

Cambios o sustituciones de piezas del equipo o de materiales de

acondicionado.

Cambios en la planta o instalaciones (localización, tamaño, etc.).

Aumento o disminución del tamaño del lote.

Si varios lotes secuenciales no cumplen los límites.

(Idem).

Aunque no hayan cambios significativos, es útil revalidar el proceso

periódicamente para evaluar que se siguen cumpliendo los parámetros

preestablecidos y no ha habido variaciones importantes en el proceso que influyan

en su capacidad de calidad.

17

Validación de métodos analíticos:

La validación de un método analítico es el procedimiento para establecer las

actividades debidamente documentada que permite demostrar que un método

analítico cumple con su propósito de producir el resultado esperado dentro de los

límites definidos, esto se lleva a cabo por medio de estudios de laboratorio, una

base de datos que demuestre científicamente que un método analítico tiene las

características de desempeño que son adecuadas para cumplir los requerimientos

de las aplicaciones analíticas pretendidas (Idem).

Parámetros de desempeño:

En función de la aplicación analítica de un método, la tabla 1 indica los

parámetros de desempeño a estudiar.

Tabla 1. Parámetros de desempeño para la validación de métodos analíticos. Muestra los

parámetros de desempeño que deben realizarse en una validación de métodos analíticos

ya sea para materias primas, producto a intermedio o a granel y producto terminado.

PARÁMETRO DE DESEMPEÑO

CONTENIDO/

POTENCIA/

VALORACIÓN

PRUEBAS DE IMPUREZAS

IDENTIFICACIÓN CONTYENIDO/

VALORACIÓN LÍMITE

PRECISIÓN/ ADECUABILIDAD

DEL SISTEMA SI SI SI *

LINEALIDAD DEL SISTEMA SI SI NO NO

ESPECIFICIDAD 1 SI

3 SI SI SI

EXACTITUR Y REPETIBILIDAD SI SI NO NO

LINEALIDAD DEL MÉTODO SI SI NO NO

PRESICIÓN DEL MÉTODO O

PRESICIÓN INTERMEDIA 2

SI SI NO NO

ESTABILIDAD ANALÍTICA DE LA

MUESTRA 2

* * NO NO

LÍMITE DE DETECCIÓN NO NO SI NO

LÍMITE DE CUANTIFICACIÓN NO SI NO NO

ROBUSTEZ * * * NO

TOLERANCIA * * * NO

18

*Puede ser requerido dependiendo de la naturaleza del método.

1 La falta de especificidad de un método analítico, puede ser compensada por otra alternativa

analítica de soporte, como por ejemplo cromatografía de capa fina

2También es definido como un estudio de tolerancia

3Un método que es exacto y lineal, por definición es específico al placebo analítico o a los otros

componentes de la muestra.

(Colegio nacional de químicos farmacéuticos biólogos A.C., 2002)

La validación de los métodos analíticos farmacopeicos deben demostrar que el

método cumple con los siguientes puntos: Linealidad, precisión, exactitud y

especificidad/selectividad, como mínimo. (Mancilla, 2007)

Incluirá las referencias de la calibración y verificación de los equipos utilizados, los

resultados y estadísticos de cada parámetro, y las conclusiones de la validación.

La hoja de aprobaciones del informe (ó reporte) de calificación de los métodos

analíticos se encuentra dentro del informe de validación del método analítico, el

cual contiene el nombre, posición o departamento, fecha y firma de la persona que

elabora el documento de las personas que lo revisan, de quien lo aprueba y de

quien lo autoriza. Estas personas avalan los resultados obtenidos (Idem).

El informe de validación del método analítico se encuentra dentro del protocolo de

validación del método analítico el cual, este informe es un documento formal, en el

cual se reportan los resultados de la validación del método analítico, los datos

crudos recopilados durante la ejecución de la validación, el análisis de resultados y

su comparación con los criterios de aceptación establecidos en el protocolo, así

como las conclusiones del estudio, este documento se encuentra dentro del

protocolo de validación del método analítico (Idem).

El protocolo de validación de métodos analíticos es un documento que establece

de manera formal el propósito de validación, el plan de trabajo y los

19

requerimientos necesarios para considerar el método analítico de calidad. El

protocolo de validación de métodos analíticos debe estar aprobado de manera

previa a la ejecución de las actividades de validación (Idem).

1.2.5 Documentación médica

1.2.5.1 Denominación genérica

La denominación genérica o como es mejor conocida como la monografía de

producto, es una descripción del producto y sus efectos biológicos que tienen en el

cuerpo humano, desde datos de farmacocinética hasta información de la

farmacodinamia, está incluida información de dosis efectiva, dosis letal, dosis

tóxica, también se incluyen efectos adversos y problemas para alérgicos o

hipersensibles, que contraindicaciones se tienen si lo consumen personas con

ciertas enfermedades generalmente crónicas, etc. Toda ésta información le da

oportunidad al médico lector de evaluar al medicamento y crear así una opinión

favorable o no acerca de él.

1.2.5.2 Estudios clínicos (si aplica)

Generalmente, en el transcurso de todas las pruebas de laboratorio que se

realizan para la integración del dossier, se pretende evaluar al medicamento tal y

como ya está en venta, pero otras veces se descubren efectos aditivos y

relativamente nuevos para el medicamento, entonces se deberán agregar,

documentos que confirmen el efecto terapéutico nuevo o adicional al que se hace

referencia, y éste puede salir gracias a los estudios clínicos realizados en

animales.

1.2.5.3 Instructivo de uso

El instructivo de uso deberá de añadirse en el proyecto marbete en una hoja

aparte, éste proporcionará información acerca de la administración del

medicamento, desde la vía de administración hasta algunas condiciones de uso y

almacenamiento del mismo. Es información importante en éste trabajo ya que se

20

elaboran para medicamentos inyectables y el médico es el encargado de

administrar el medicamento al paciente en terapia.

2. JUSTIFICACIÓN

Los asuntos regulatorios que atañen a la industria farmacéutica, agrupan bastas

normas y requisitos que son fijados por las agencias regulatorias del país donde

se pretenden comercializar los productos de una compañía. (Oyarzún, Macarena,

2010).

La FDA (por sus siglas en ingles de: Food and Drug Administration) menciona que

las agencias regulatorias son entidades encargadas de controlar y acreditar el

cumplimiento de las exigencias, que los productos farmacéuticos deben demostrar

para garantizar que son seguros, eficaces y de calidad (1www.fda.gov/, 2012). La

Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS) es el

encargado a nivel nacional de la fiscalización de los productos que están

sometidos a control sanitario en México.

En la actualidad, alrededor del 20% de los países del mundo disponen de una

reglamentación farmacéutica bien desarrollada y operativa. Del resto (80%),

aproximadamente la mitad cuentan con reglamentaciones de capacidad y grado

de desarrollo diversos, y de la otra mitad restante, no existen o son muy limitadas.

La realidad es que muchos países de bajos ingresos no pueden garantizar la

seguridad, la eficacia y la calidad de los medicamentos que circulan en sus

mercados. Los problemas de una reglamentación ineficaz traspasan las fronteras

nacionales y tienen consecuencias a nivel mundial. (http://apps.who.int/, 2011)

El 10% de los medicamentos consumidos actualmente a nivel mundial son falsos o

carecen de registro sanitario. En los países subdesarrollados, como es el caso de

México, del 30 al 50% de los medicamentos son falsos. La FDA hace mención que

es de vital importancia al consumidor que ingieran medicamentos que sean de

calidad, eficaces y seguros. Las consecuencias de ingerir medicamentos falsos,

21

puede originar resistencia o fallo terapéutico, complicaciones a la salud y en el

peor de los casos, la muerte (2www.fda.gov/, 2012).

En estos países subdesarrollados son más comunes la fabricación y distribución

ilegal (incluidas las ventas callejeras y en mercados) y el contrabando de

medicamentos. Incluso fabricantes que incumplen las prácticas adecuadas de

fabricación pueden producir medicamentos de consumo interno y para la

exportación (http://apps.who.int/, 2011). En la figura 3 se muestran las

notificaciones recibidas por la OMS de medicamentos falsificados reportados en

diversos grupos farmacéuticos.

Figura 3. Porcentaje de medicamentos falsificados. Se muestran, en porcentaje, las

notificaciones de medicamentos falsificados recibidos por la OMS entre 1999 y 2006, por

grupos farmacéuticos. (http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Js4961s/1.html)

Un medicamento que está en reglamentación es aquel que ha presentado ante la

COFEPRIS un dossier, el cual contiene toda la documentación requerida por éste

mismo organismo regulatorio para obtener finalmente un registro sanitario del

medicamento sometido a revisión. Hoy día, no se cuenta con una lista clara acerca

de que es lo que debe contener un dossier para su integración, a excepción de la

8ª edición de la farmacopea, la cual contiene un apartado el cual describe de

manera breve e inespecífica los requisitos con los que debe cumplir la integración

de un dossier, sin embargo en las posteriores ediciones de la misma (9ª y 10ª) no

se volvió a publicar dicho apartado. Sin embargo, se están realizando esfuerzos

22

considerables por parte de la Asociación Farmacéutica Mexicana (Curso: Armado

de dossier para medicamentos en México, 2012) para regularizar esta

problemática, impartiendo cursos y conferencias en las cuales se expone de

manera propositiva un listado con el nombre de los documentos necesarios para la

integración de un dossier.

Una vez que sabemos que la COFEPRIS es el organismo que regula los

medicamentos en México y que la obtención del registro sanitario que emite la

misma organización brinda seguridad al consumidor acerca del medicamento, y

que se expuso que los medicamentos falsos pueden causar muerte, fallo

terapéutico o resistencia microbiana al consumidor, es de vital importancia la

realización de un formato que contenga los documentos necesarios para la

integración de un dossier, dando como resultado una guía la cual nos ayudará a

lograr la integración de un dossier, dando como resultado una guía la cual nos

ayudará a que la integración del dossier sea más eficiente y completa.

3 OBJETIVOS

3.1 General

Integrar un expediente farmacéutico (Dossier) del medicamento Procaína

inyectable para su producción en los Laboratorios Manuell, S.A.

3.2 Específicos

3.2.1. Realizar un formato que contenga el nombre de los documentos

necesarios para poder integrar un dossier.

3.2.2. Hacer el protocolo que describa las técnicas de análisis que deben ser

realizadas al medicamento de Procaína inyectable.

3.2.3. Elaborar un protocolo de validación de métodos analíticos para Procaína

inyectable.

3.2.4. Desarrollar el protocolo de estabilidades aceleradas y a largo plazo para

el medicamento Procaína inyectable.

23

3.2.5. Ejecutar la técnica analítica, el protocolo de validación y el protocolo de

estabilidades para Procaína inyectable.

4. METODOLOGÍA

4.1. Realización del listado de documentos necesarios para lograr la

integración del dossier.

El listado de documentos necesarios para la integración del dossier, generalmente

se convierte en el índice, ya que este listado nos muestra únicamente el nombre

de los documentos que deberán ser presentados ante la autoridad regulatoria

(COFEPRIS) para la obtención del registro sanitario del medicamento Procaína

inyectable. Fue necesario realizar un listado de documentos dentro de los

Laboratorios Manuell ya que en la actualidad no existe uno en formato de tabla o

listado, lo más cercano que se tiene a ello es un apartado en la FEUM 8ª en la que

nos menciona de forma descriptiva los requisitos con los que se deben cumplir

para la integración de un dossier, respaldados por documentación para la

obtención del registro sanitario, sin embargo es algo muy abstracto e inespecífico

creando confusiones de lo que se pide en realidad, generando una mala

transmisión de información y como consecuencia final, la eficiencia insatisfecha de

la integración del dossier o el fracaso del mismo.

El listado para la integración del dossier de Procaína inyectable se muestra en el

listado a continuación:

- Licencia sanitaria del establecimiento

- Aviso del responsable sanitario

- Certificados de BPF

- Carta de representación legalizada

- Comprobante de pago del registro sanitario

- Monografía

24

- Formula cuali-cuantitativa

- Técnicas de análisis de materia prima

- Técnicas de análisis de producto terminado

- Validación de la técnica de análisis de producto terminado

- Certificados de materia prima y producto terminado

- Hojas de especificación de materia prima y producto terminado

- Estudios de estabilidad acelerada y a largo plazo

- Certificados de ensayos microbiológicos en condición acelerada

- Certificados de ensayos microbiológicos en condición a largo plazo

- Resumen de diagrama de proceso

- Diagrama de flujo de proceso

- Proyecto marbete

- Descripción del envase primario y secundario

4.2. Técnica analítica de Procaína inyectable.

El formato de la técnica de análisis para Procaína inyectable se encuentra en el

anexo 1. La técnica analítica para Procaína inyectable está conformada por

diversas pruebas extraídas de la FEUM 8ª, 9ª y 10ª edición y de la USP 19ª y 24ª

edición.

4.2.1 Identificación de Clorhidrato de Procaína en la forma farmacéutica

inyectable. Se basa en la monografía de Clorhidrato de Procaína inyectable la

cual está descrita en la UPS (USP 24, pag. 1983, 2011). La identificación es

una prueba colorimétrica, se agrega una muestra del producto terminado a

un vaso de precipitados y se mezcla con 2-naftol, hidróxido de sodio y nitrito

de sodio, se observará una coloración roja en presencia de Clorhidrato de

Procaína.

4.2.2 Determinación de pH de Procaína inyectable. Se basa en la

documentación interna del laboratorio, la metodología para medir el pH se

encuentra en el PNO: “Limpieza y operación del conductímetro pH 120; código

interno: 07.CC.05.1265-00” La prueba consiste verter de 10 a 15 mL de

25

Procaína inyectable en un vaso de precipitados y se mide el pH con un

conductímetro que tiene un electrodo compuesto, mostrando el valor de la

medición en una pantalla digital.

4.2.3 Control de volúmenes. Se basa en la documentación interna del

laboratorio, la metodología para la prueba de control de volúmenes se

encuentra descrito en el PNO: “Control de volúmenes para formas

farmacéuticas líquidas; código interno: 07.CC.05.0905-00”. Se abren diez

ampolletas y se vierte cada ampolleta en una probeta de 10 mL midiendo el

volumen individual existente. Calcular el promedio de los 10 volúmenes.

4.2.4 Prueba de pirógenos. La prueba descrita se encuentra en el [MGA 0711]

FEUM 10ª edición. Se inyecta una cantidad del producto terminado a un

conejo vía intravenosa en la vena marginal de la oreja, se mide el aumento de

temperatura en el conejo, éste aumento no deberá ser mayor a 0.6°C

4.2.5 Prueba de seguridad. La prueba descrita se encuentra en el [MGA 0795]

FEUM 10ª edición. Se inyecta una muestra diluida del medicamento

inyectable a 5 ratones blancos de peso promedio de 120 gramos. Ningún ratón

deberá morir en un periodo de observación de 72 horas.

4.2.6 Pruebas microbiológicas. Se siguió la metodología descrita en el [MGA

0381] FEUM 10ª edición. Se coloca el contenido de una ampolleta del

producto inyectable en un tubo de ensaye con caldo soya tripticaseína y se

incuba de 20°C a 25°C. Al término de la incubación deberá mostrar ausencia

de contaminación el tubo de ensaye.

4.2.7 Determinación de partículas detectables a simple vista y/o subvisibles.

Se siguió el método general <788> descrito en la USP/NF 24ª edición. Se

analiza la el contenido de la ampolleta una iluminación adecuada la cual nos

26

permita observar si dentro de la suspensión se encuentran partículas extrañas

visibles. El resultado deberá ser ausente en partículas visibles a simple vista.

4.2.8 Valoración de Clorhidrato de Procaína. Se sigue la monografía de

clorhidrato de Procaína inyectable contenida en la pág. 1983 de la USP/NF

24ª edición. Se toma una muestra del medicamento en producto terminado y

se agrega hidróxido de amonio, después se realiza una extracción con

cloroformo se mide al espectrofotómetro a 280 nm utilizando cloroformo como

blanco. También se necesita realizar la técnica de análisis a un estándar de

referencia USP, para poder realzar los cálculos del porcentaje de valoración ó

% de recobro.

4.3. Protocolo de validación de método analítico para Procaína inyectable.

El formato mostrado en el anexo 2 corresponde al documento realizado en los

Laboratorios Manuell, S.A.

Los parámetros a evaluar para Procaína en el protocolo de validación, tomando en

cuenta que el medicamento es genérico y el método analítico es farmacopeico,

son los siguientes:

4.3.1 Precisión intermedia. Analizar por triplicado una muestra homogénea del

producto que tenga un nivel cercano al 100%, en dos días diferentes y por dos

analistas diferentes por triplicado cada uno. Usar de preferencia la misma

sustancia de referencia y los mismos instrumentos y/o equipos. Reportar la

valoración del analito de todas las muestras.

Calcular la media aritmética ( ), desviación estándar (S) y coeficiente de

variación (CV) de la valoración, empleando todos los resultados obtenidos.

Los valores deben de corresponder al criterio de aceptación mostrados en la

tabla 2:

27

Tabla 2. Criterios de aceptación para precisión intermedia. Se muestran el

parámetro estadístico y criterio de aceptación con el que debe de cumplir la

validación del método analítico para que el método pueda ser nombrado preciso.

Parámetro estadístico Criterio de aceptación

Coeficiente de variación CV≤ 3% para métodos espectrofotométricos

4.3.2 Linealidad del método. Una analista debe preparar el placebo analítico

con el tipo de componentes que generalmente están presentes en la muestra.

A la cantidad de placebo analítico equivalente a una nuestra analítica por

triplicado, adicionarle la cantidad de analito correspondiente al 100% de éste

en la muestra. Seleccionar dos niveles, superior e inferior de la cantidad del

analito (intervalo) y preparar el placebo adicionado al menos por triplicado a

cada nivel, manteniendo constante la cantidad de placebo analítico en los tres

niveles.

Los placebos adicionados deben ser analizados por un mismo analista bajo

las mismas condiciones, utilizando como referencia, la sustancia empleada en

la adición al placebo analítico. Determinar la cantidad recuperada del analito.

Criterios de aceptación

En la tabla 3 se muestran los criterios de aceptación que deben ser

satisfechos por los resultados del medicamento para que cumpla con el

parámetro de linealidad del método.

Es conveniente trazar la gráfica de la cantidad adicionada (x) vs la cantidad

recuperada (y), e incluir en ella la ecuación, su línea de ajuste y el

coeficiente de determinación.

Cantidad adicionada vs cantidad recuperada. Reportar la relación de la

cantidad adicionada vs la cantidad recuperada. Utilizando el método de

28

estimación por mínimos cuadrados, calcular el valor de la pendiente (b1), la

ordenada al origen (b0), el coeficiente de determinación (r2), el intervalo de

confianza para la pendiente (IC(β1)), el intervalos de confianza para la

ordenada al origen (IC(β0)) y el coeficiente de variación de regresión (CV

y/x).

Porcentaje de recobro. Calcular el porcentaje de recobro de cada placebo

adicionado o muestra adicionada, al obtener el cociente de la cantidad

recuperada respecto de la cantidad adicionada expresada en porcenta e.

Calcular el promedio aritm tico (y ), la desviación estándar (S), el coeficiente

de variación (CV) y el intervalo de confianza para la media poblacional IC(µ)

del porcentaje de recobro.

Tabla 3. Criterios de aceptación para linealidad del método. Se muestran el parámetro

estadístico y criterio de aceptación con el que debe de cumplir la validación del método

analítico en la cantidad adicionada vs la cantidad recuperada y en el porcentaje de

recobro del principio activo para que el método pueda ser nombrado Lineal.


CANTIDAD ADICIONADA VS CANTIDAD RECUPERADA

Coeficiente de determinación r2≥ 0.98

Intervalo de confianza para la pendiente (IC(1)), debe incluir la unidad

Intervalo de confianza para la ordenada

al origen (IC(0)), debe incluir el cero

Coeficiente de variación de regresión (CV y/x) no mayor al 3%

PORCENTAJE DE RECOBRO

Intervalo de confianza para la media

poblacional

IC(µ)el promedio aritmético del % recobro se incluye

entre 97%-103%

Coeficiente de variación del porcentaje

de recobro CV no mayor de 3%

29

4.3.3 Exactitud y repetibilidad. Se conocen los componentes de la muestra y

es posible preparar un placebo analítico. Un analista debe preparar el placebo

con el tipo de componentes que generalmente están presentes en la muestra.

A la cantidad de placebo analítico equivalente a una muestra analítica por

sextuplicado adicionarle la cantidad del analito (puede ser una sustancia de

referencia secundaria) correspondiente al 100% de éste en la muestra. Los

placebos adicionados deben ser analizados por un mismo analista bajo las

mismas condiciones, utilizando como referencia la sustancia empleada en la

adición al placebo analítico.

Determinar la cantidad recuperada del analito.

Calcular el porcentaje de recobro de cada placebo analítico de la muestra o

muestra adicionada, al obtener el cociente de la cantidad recuperada respecto

de la cantidad adicionada expresada en porcentaje.

Calcular el promedio aritmético ( ), la desviación estándar (S, el coeficiente de

variación (CV) y el intervalo de confianza para la media poblacional IC (µ) del

porcentaje de recobro.



parámetro de exactitud y repetibilidad.

Tabla 4. Criterios de aceptación para exactitud y repetibilidad. Se muestran el

parámetro estadístico y criterio de aceptación con el que debe de cumplir la validación del

método analítico para que el método pueda ser nombrado exacto y repetible.


IC (µ) Debe incluir el 100%

( ) del % de recobro 97%-103%

CV del %de recobro <3%

30

4.3.4 Estabilidad de la muestra. El analista debe establecer la etapa del

análisis en la cual se desea evaluar la estabilidad, además de determinar si en

dicha etapa es posible fraccionar (muestras dependientes) o no (muestras

independientes) y las condiciones de almacenaje.

Para determinar la estabilidad analítica para muestras independientes, a partir

de una muestra homogénea, el analista debe analizar por triplicado valoración

inicial. Simultáneamente y de la misma muestra procesar el número de

muestras necesarias para cada condición de almacenaje hasta una etapa

preestablecida (preparaciones) al menos por triplicado. Proseguir el análisis

de cada una de las preparaciones, utilizando una solución de referencia

recientemente preparada, si el método contempla el uso de una solución de

referencia. Reportar la valoración de cada preparación.

Calcular la media aritm tica del análisis inicial (y 0 y cada condición de

almacena e (y i ). Calcular la diferencia absoluta de la media aritmética de cada

condición de almacenaje respecto del análisis inicial (|di|).



parámetro de estabilidad analítica de la muestra.

Tabla 5. Criterios de aceptación para estabilidad analítica de la muestra. Se

muestran el parámetro estadístico y criterio de aceptación con el que debe de cumplir

la validación del método analítico para que el método pueda ser nombrado estable.

Parámetro estadístico Criterio de

aceptación

Diferencia absoluta de la media aritmética de cada

condición de almacenaje respecto del análisis inicial |di| |di| ≤ 3%

31

4.3.5 Tolerancia. Se establecen dos factores diferentes como reactivos de

diferentes lotes, que se puedan presentar al reproducir el método en otras

condiciones de uso.

Analizar una misma muestra por lo menos por triplicado a cada condición.

Reportar la valoración del analito de todas las muestras.

Criterios de aceptación

Calcular la media aritmética ( ), desviación estándar (S) y el coeficiente de

variación (CV) de la valoración.



parámetro de tolerancia.

Tabla 6. Criterios de aceptación para tolerancia. Se muestran el parámetro

estadístico y criterio de aceptación con el que debe de cumplir la validación del

método analítico para que el método pueda ser nombrado tolerante.


Coeficiente de variación

de la valoración

CV ≤ 3% para m todos

espectrofotométricos

4.4. Protocolo de estabilidades aceleradas y a largo plazo para Procaína

inyectable.

El formato de protocolo de estabilidades aceleradas y a largo plazo para Procaína

inyectable se puede consultar en el anexo 3. Este protocolo está conformado por:

32

4.4.1 Condiciones de estudio. Las pruebas se hacen por triplicado para cada

lote; por lo que en la tabla 7 se indica la cantidad de ampolletas a utilizar para

cada prueba.

Tabla 7. Cantidades de ampolletas requeridas para cada prueba de la técnica de

análisis. Se exponen las unidades de ampolletas de 5 mL de Procaína inyectable que

son requeridas por cada prueba expuesta en la técnica analítica de producto

terminado.

Prueba

Cantidad de ampolletas de 5

mL (pzas.)

Descripción 1

pH 1

Valoración 1

Esterilidad 10**

Pirógenos 5**

Partículas subvisibles 2

Pruebas de seguridad 5 **

Prueba de identificación C 1

Nota: Las siguientes cantidades son únicamente para una sola corrida de

análisis.

**Pruebas: Solo se realizan en una sola corrida para cada uno de los lotes;

en los diferentes tiempos establecidos en el protocolo de estabilidad.

-Las condiciones de estabilidad acelerada se realizan utilizando la

incubadora Marca RIOSSA; estableciendo la temperatura a 40 ºC.

-Se utilizaran los mismos equipos y reactivos indicados en la técnica

analítica validada; siguiendo a detalle cada uno de los pasos mencionados

en la misma.

33

-Las tablas de los programas de estabilidad serán las mismas para los tres

lotes sometidos a estabilidades.

-Programas de estabilidad Acelerada y a largo plazo

4.4.2 Programa de estabilidades a condiciones aceleradas

El estudio de estabilidad en condiciones aceleradas se realiza a una

temperatura de 40°C ± 2°C y una humedad ambiente. Los tiempos de análisis

se muestran a detalle en la tabla 8:

Tabla 8. Tiempos de análisis de producto terminado en condiciones aceleradas. Se

muestran las pruebas, especificaciones de las mismas y tiempos en los que se deberá

analizar Procaína inyectable en condiciones aceleradas.

No. Lote:xxxxxxx Condiciones de almacenamiento estabilidad acelerada 40°C

± 2°C/ Humedad ambiente

especificaciones Inicial 1 mes 3 mes 6 mes

Descripción Cumple

pH Entre: 3.0-5.5

Identificación B Positivo: Solución color rojo

escarlata

Control de

volumen 5mL -5.2 mL

Valoración 95%-105%

Pirógenios No debe exceder del 1.5 ó

0.5 individual: cumple

Seguridad No deberá morir ningún rató

en un periodo de 72 horas.

Esterilidad

No deberá presentar

crecimiento en el medio de

cultivo

Partículas

detectables a

simple vista

No se detecten partículas

extrañas a simple vista.

fecha 15-Feb-

2012

15-Mar-

2012 15-May-2012

15-Ago-

2012

34

4.4.3 Programa de estabilidades a condiciones a largo plazo

El estudio de estabilidad en condiciones a largo plazo se realizan a una

temperatura de 25°C ± 2°C y una humedad ambiente. Los tiempos de análisis

se muestran a detalle en la tabla 9:

Tabla 9. Tiempos de análisis de producto terminado en condiciones a largo plazo.

Se muestran las pruebas, especificaciones de las mismas y tiempos en los que se deberá

analizar Procaína inyectable en condiciones a largo plazo.

No. Lote:xxxxxxx Condiciones de almacenamiento estabilidad

acelerada 40°C ± 2°C/ Humedad ambiente

especificaciones Inicial 3 mes 6 mes 9 mes 12 mes 18 mes 24 mes

Descripción Cumple

pH Entre: 3.0-5.5

Identificación

B

Positivo: Solución color

rojo escarlata

Control de

volumen 5mL -5.2 mL

Valoración 95%-105%

Pirógenios

No debe exceder del

1.5 ó 0.5 individual:

cumple

Seguridad

No deberá morir ningún

rató en un periodo de

72 horas.

Esterilidad

No deberá presentar

crecimiento en el medio

de cultivo

Partículas

detectables a

simple vista

No se detecten

partículas extrañas a

simple vista.

fecha 20-Feb-

2012

20-May-

2012

20-Ago-

2012

20-Nov-

2012

20-Feb-

2013

20-Ago-

2013

20-Feb-

2014

35

5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN

A continuación se presentan los resultados y el análisis de resultados de esta

investigación. Los datos, han sido desglosados en cuatro grupos para su mejor

comprensión.

1. Realización de la técnica analítica de Procaína inyectable.

2. Elaboración del protocolo de validación de la técnica analítica de

Procaína inyectable.

3. Desarrollo del protocolo de estabilidades aceleradas y a largo plazo para


4. Integración del dossier para el medicamento Procaína inyectable.

5.1 Realización de la técnica analítica de Procaína inyectable.

En la técnica de análisis se realizaron por triplicado las pruebas descritas en la

misma y fueron aplicadas a tres lotes distintos de Procaína inyectable. Al

finalizar la ejecución de las pruebas, el departamento de control de calidad

emite un certificado de aprobación de producto terminado para los tres lotes

distintos del medicamento. Los resultados contenidos en el certificado de

producto terminado son el promedio de las tres pruebas realizadas a cada lote.

A continuación se muestra la descripción de los resultados en la pruebas de la

técnica de análisis para Procaína inyectable. Para simplificación de los datos,

los resultados mostrados en la tabla 10,11 y 12 son los promedios de los lotes

1, 2 y 3 respectivamente para Procaína inyectable.

Tabla 10. Certificado de producto terminado de Procaína inyectable del lote 1. Se

describen los resultados obtenidos de cada prueba realizados para el lote 1 de


Determinación Especificaciones Resultados

Determinación de pH 3.0-5.5 5.27

Identificación B Positivo: Solución rojo escarlata Cumple

Control de volumen Volumen= 5mL - 5.2mL 5.0 mL

Valoración 95% - 105% 100.899%

36

Prueba de pirógenos

La suma del aumento de temperatura

de los 3 conejos no deberá exceder

de 1.5°C o de 0.5°C individualmente

0.3°C en los tres conejos

Prueba de seguridad

No debe ocurrir ninguna muerte de

ratón en un periodo de observación

de 72 horas

No hubo ninguna muerte de

ratón en un periodo de 72h

Prueba de esterilidad

No hay crecimiento en el medio de

cultivo después de 14 días de

incubación

No presenta crecimiento el

medio de cultivo.

Partículas en

soluciones inyectables

No se detectan partículas extrañas a

simple vista Cumple








Valoración 95% - 105% 101.171%






Prueba de seguridad



de 72 horas






incubación


medio de cultivo.

Partículas en



simple vista Cumple

37








Valoración 95% - 105% 100.681%






Prueba de seguridad



de 72 horas






incubación


medio de cultivo.

Partículas en



simple vista Cumple

Los tres lotes, como se puede observar en las tablas 10, 11 y 12, se encuentran

dentro de las especificaciones por lo que se declara aprobado el producto

terminado (Procaína inyectable) y es liberado para realizar las validaciones del

método analítico y los estudios de estabilidad.

5.2 Elaboración del protocolo de validación de la técnica analítica de

Procaína inyectable

En el protocolo de validación del método analítico para Procaína inyectable, se

realizaron los parámetros según la guía de validación realizada por el Colegio

Nacional de Químicos Farmacéuticos Biólogos A.C. Al finalizar la aplicación del

protocolo de validación se genera un reporte de validación en el cual están

contenidos los datos y el tratamiento de los mismos. Se evaluaron los

parámetros de validación siguientes: Precisión intermedia (Tabla 13), Linealidad

38

del método (tabla 14), exactitud y repetibilidad (tabla 15), estabilidad analítica

de la muestra (tabla 16) y tolerancia (tabla 17). El formulario y la memoria de

cálculo para la determinación de parámetros de validación se podrán revisar en

el anexo 4 y 5 respectivamente.

Tabla 13. Precisión intermedia. Resultados del parámetro de validación de precisión

intermedia, analizando muestras de Procaína inyectable al 100% para el lote 1.

ANALISTA 1 ANALISTA 2

DÍA Nivel/(%) mg de activo recuperado

% de activo recuperado

mg de activo recuperado

% de activo recuperado

1

100-1 2.504 100.166 2.517 100.663

100-2 2.520 100.801 2.517 100.663

100-3 2.512 100.497 2.514 100.552

2

100-1 2.518 100.718 2.518 100.718

100-2 2.517 100.663 2.520 100.801

100-3 2.514 100.552 2.512 100.497

y y n= 6

Media aritmética y = 100.566

Desviación estándar S= 0.225

Coeficiente de variación CV= 0.224

y y n= 6

Media aritmética y = 100.649

Desviación estándar S= 0.110

Coeficiente de variación CV= 0.109

El método analítico cumple con la validación del parámetro precisión intermedia ya

que todos sus parámetros se encuentran dentro de las especificaciones

establecidas, por lo que se nombra al método analítico como preciso.

39

Tabla 14. Linealidad del método. Resultados del parámetro de validación de

linealidad del método, analizando muestras de Procaína inyectable en tres

concentraciones distintas 80%, 100% y 120% para el lote 1.

Nivel/ (%)

Cantidad de

placebo a

adicionar (mg)

Cantidad de activo

adicionado (mg/mL)

Concentración

recuperada

(mg/mL)

% de Recobro

1

80 5010 2.000 2.035 101.733

80 5010 2.000 2.038 101.884

80 5010 2.000 2.034 101.702

2

100 5000 2.500 2.494 99.779

100 5000 2.500 2.513 100.525

100 5000 2.500 2.499 99.972

100 5000 2.500 2.508 100.331

100 5000 2.500 2.503 100.110

100 5000 2.500 2.517 100.663

3

120 4990 3.000 3.014 100.463

120 4990 3.000 3.000 100.000

120 4990 3.000 3.026 100.871

x y= x y

Pendiente b1 0.978 xy = n=12.000

Ordenada al origen b0.070 Sy/x=0.013 Sb1=0.011

Coeficiente de determinación r 2 =0.999 t de student t 0.975 n-2=2.2281

Intervalo de confianza IC(1) =1.002; 0.954 x = 2.5000 Sb0=0.027

Intervalo de confianza IC(0) = 0.131; 0.010 y = 2.515 CVy/x=0.526

Porcentaje de recobro

y = 100.669 n= 12 t de student t 0.975 n-1= 2.2010

C.V. del % de recobro C.V.= 0.729 y= 1208.034 y= 121618.045

IC para la media

poblacional IC(+µ) = 101.136 IC(-µ) = 100.203 S= 0.734

40

Se graficaron los datos concentración adicionada vs concentración recuperada

(figura 4) obteniendo el siguiente gráfico:

Figura 4. Cantidad adicionada vs cantidad recuperada. Se graficaron las

concentraciones adicionadas y las concentraciones recuperadas después de haber

realizado la metodología correspondiente a la linealidad del método.

El método analítico es lineal ya que sus valores están dentro de las

especificaciones establecidas para dicho parámetro.

Tabla 15. Exactitud y repetibilidad. Resultados del parámetro de validación de

exactitud y repetibilidad, analizando muestras al 100% para el lote 1.

Nivel % Cantidad de placebo a

adicionar (mg)

Cantidad de activo

adicionado (mg/mL)

Concentración

recuperada (mg/mL) % de Recobro

100 5000 2.500 2.494 99.779

100 5000 2.500 2.513 100.525

100 5000 2.500 2.499 99.972

100 5000 2.500 2.501 100.028

100 5000 2.500 2.503 100.110

100 5000 2.500 2.517 100663

y= 100.180 y= y2= n= 6 IC(µ) = 100.490

Desviación Estándar S=0.342 t student t 0.975, n-1=

2.2281

Coeficiente de variación C.V.=0.341

y = 0.9779x + 0.0704 R² = 0.9988

1.500

2.000

2.500

3.000

3.500

1.500 2.000 2.500 3.000 3.500 Can

tid

ad r

ecu

per

ada

(mg/

mL)

cantidad adicionada (mg/mL)

Adicionada vs Recuperada

41

Los resultados obtenidos al evaluar el parámetro de validación de exactitud y

repetibilidad quedan dentro de los criterios establecidos por lo que se puede

afirmar también que el método analítico es exacto y repetible.

Tabla 16. Estabilidad analítica de la muestra. Resultados del parámetro de

validación estabilidad analítica de la muestra, analizando a diferentes temperaturas

(40°C y 5°C) al 100% para el lote 1.

TIEMPO Inicial (0 horas) Intermedia (24 horas) Final (48 horas)

Nivel/

% Temp.

mg/mL de

activo

recuperado

% de

activo

recuperado

mg/mL de

activo

recuperado

% de activo

recuperado

mg/mL de

activo

recuperado

% de activo

recuperado

100-1

40°C

2.522 100.899 2.522 100.899 2.522 100.899

100-2 2.529 101.171 2.501 100.054 2.529 101.171

100-3 2.510 100.381 2.510 100.381 2.517 100.681

‘100-1

5°C

2.517 100.681 2.517 100.681 2.510 100.381

‘100-2 2.529 101.171 2.529 101.171 2.529 101.171

'100-3 2.522 100.899 2.522 100.899 2.522 100.899

Estadística para

una temp= 40°C

Y0= 302.452 Y1= 301.335 Y2= 302.751

N0= 3 N1= 3 N2=3

Media aritmética de: Y0prom= 100.817 Y1prom= 100.445 Y2prom= 100.917

Diferencia absoluta de media i-esima

respecto media inicial |d1|= 0.372 |d2|= 0.100

Estadística para

una temp= 5°C

Y’0= 302.751 Y’1= 302.751 Y’2= 302.452

N’0= 3 N’1= 3 N’2=3

Media aritmética de: Y0prom= 100.917 Y1prom= 100.917 Y2prom= 100.817

Diferencia absoluta de media i-esima

respecto media inicial |d’1|= 0 |d’2|= 0.100

El método analítico a su vez también es estable ya que los valores mostrados

en la tabla 16 quedan dentro de las especificaciones ya mencionadas

anteriormente en la metodología.

42

Tabla 17. Tolerancia. Resultados del parámetro de validación de tolerancia,

analizando dos lotes distintos de hidróxido de amonio y 2 lotes distintos de cloroformo

para el lote 1 de Procaína inyectable.

Tolerancia para el reactivo: Cloroformo

Nivel/% Reactivo/

Lote

mg/mL de activo

recuperado

% de activo

recuperado

100-1 Original

Cloroformo

(G32001)

2.530 100.181

100-2 2.523 100.911

100-3 2.525 100.994

100-1 Variación

Cloroformo

(M0911566)

2.483 99.337

100-2 2.487 99.475

100-3 2.503 100.110

y=100.336 y=602.016 y2= n=6

Desviación Estándar S=0.810


Tolerancia para el reactivo: hidróxido de amonio

Nivel/% Reactivo/

Lote

mg/mL de activo

recuperado

% de activo

recuperado

100-1 Original

Hidróxido de

amonio

(031215)

2.492 99.669

100-2 2.492 99.696

100-3 2.495 99.807

100-1 Variación

Hidróxido de

amonio

(SHBB1666

V)

2.498 99.917

100-2 2.509 100.359

100-3 2.503 100.183

y=99.931 y=599.586 y2= n=6

Desviación Estándar S=0.270


43

Los datos mostrados en la tabla 17 nos comprueban que el método analítico

para Procaína inyectable es tolerante ya que éstos cumplen con las

especificaciones establecidas en la metodología del presente trabajo.

5.3 Desarrollo del protocolo de estabilidades aceleradas y a largo plazo

para Procaína inyectable.

El protocolo de estabilidades es realizado con el fin de demostrar que el

medicamento se presenta estable en condiciones aceleradas y a largo plazo.

Las condiciones aceleradas se realizan para evaluar condiciones extremas de

estrés para el producto terminado en un periodo, generalmente de 6 meses; y

las condiciones a largo plazo se hacen con la temperatura ambiente pero por un

periodo más prolongado (generalmente 2 años) que las condiciones aceleradas.

Al finalizar las actividades descritas en el protocolo de estabilidades, se genera

un reporte de estabilidades, que, como su nombre lo indica, muestra los

resultados obtenidos en las estabilidades a largo plazo (tabla 18, 19 y 20) y

aceleradas (tabla 21, 22, y 23) en cada uno de los distintos tiempos de análisis.

44

Tabla 18. Reporte de estabilidades a largo plazo del lote 1. Se muestran los

resultados obtenidos de las pruebas a tiempos distintos: inicial, 3meses, 6 meses y 9

meses, para el estudio de estabilidad del lote 1 de procaína inyectable en condiciones

a largo plazo.

Número de lote: XXXXXX1

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO ESTABILIDAD A LARGO PLAZO

25 °C ± 2°C / Humedad ambiente

Especificaciones inicial 3 meses 6 meses 9 meses

Descripción Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple

pH Entre: 3.0 – 5.5 5.27 5.27 5.27 5.25

Prueba de

identificación B

Positivo :Solución

color rojo escarlata Cumple Cumple Cumple Cumple

Control de Volumen 5 ml – 5.2 ml 5 5 5 5

Valoración 95- 105% 100.889 101.062 101.090 101.035

Pirógenos

No debe exceder de

1.4 °C o 0.6 °C

individual: Cumple

Ningún conejo

mostró aumento

de temperatura

Ningún conejo

mostró aumento de

temperatura

Ningún conejo

mostró aumento de

temperatura

Ningún conejo

mostró aumento de

temperatura

Pruebas de

seguridad

No debe ocurrir

ninguna muerte en un

periodo de 72h

No fue reportada

ninguna muerte de

ratón en 72 hrs

No fue reportada

ninguna muerte de

ratón en 72 hrs

No fue reportada

ninguna muerte de

ratón en 72 hrs

No fue reportada

ninguna muerte de

ratón en 72 hrs

Esterilidad Sin crecimiento a los

14 días de incubación

No se presentó

crecimiento

No se presentó

crecimiento

No se presentó

crecimiento

No se presentó

crecimiento

Partículas extrañas

en soluciones

inyectables

No se observa

ninguna partícula

extraña

No se observa

ninguna partícula

extraña

No se observa

ninguna partícula

extraña

No se observa

ninguna partícula

extraña

No se observa

ninguna partícula

extraña

Fecha

20-feb-12 21-may-12 20-ago-12 20-nov-12

El lote 1 para procaína inyectable se muestra estable para los primeros nueve

meses de la estabilidad a largo plazo. Como comprobación más visual, se

realizaron los gráficos de control de los parámetros más significativos de la

estabilidad: pH (figura 5) y % de valoración (figura 6):

45

Figura 5. Estabilidad a largo plazo de procaína inyectable para el pH en el lote 1.

Se muestra de manera gráfica la estabilidad del pH de la procaína para la estabilidad a

largo plazo a distintos tiempos de análisis: inicial, 3 meses, 6 meses y 9 meses,

graficando 4 series distintas identificadas como: Serie1= valor obtenido del

conductímetro medidor de pH; Serie2= valor promedio de pH; Serie3= Limite de

especificación inferior; Serie4= Límite de especificación superior.

Figura 6. Estabilidad a largo plazo de procaína inyectable para la valoración en el

lote 1. Se muestra de manera gráfica la estabilidad del %valoración de la procaína

para la estabilidad a largo plazo a distintos tiempos de análisis: inicial, 3 meses, 6

meses y 9 meses, graficando 4 series distintas identificadas como: Serie1= Valor

obtenido del % de valoración; Serie2= Valor promedio del % de valoración; Serie3=

Límite de especificación inferior; Serie4= Límite de especificación superior.

5.27 5.27 5.27 5.25

2

2.5

3

3.5

4

4.5

5

5.5

6

inicial mes 3 mes 6 mes 9

pH

Tiempo (meses)

Estabilidad a largo plazo de Procaína para el pH en el lote 1

Series1

Series2

Series3

Series4

100.899 101.062 101.090 101.035

90.000

95.000

100.000

105.000

110.000


Val

ora

ció

n (

%)

Tiempo (mese)

Estabilidad a largo plazo de Procaína para la valoración en el lote 1

Series1

Series2

Series3

Series4

46

Como se puede observar en las gráficas anteriores, el lote 1 para procaína

inyectable. Es declarado como estable ya que sus valores quedan dentro de los

límites de especificación y no tienen grandes variaciones entre dato y dato.




a largo plazo.






pH Entre: 3.0 – 5.5 5.27 5.27 5.26 5.25

Prueba de

identificación B

Positivo :Solución



Valoración 95- 105% 101.171 101.253 101.743 101.308

Pirógenos

No debe exceder de

1.4 °C o 0.6 °C

individual: Cumple

Ningún conejo

mostró aumento

de temperatura

Ningún conejo

mostró aumento de

temperatura

Ningún conejo

mostró aumento de

temperatura

Ningún conejo

mostró aumento de

temperatura

Pruebas de

seguridad

No debe ocurrir


periodo de 72h

No fue reportada

ninguna muerte de

ratón en 72 hrs

No fue reportada

ninguna muerte de

ratón en 72 hrs

No fue reportada

ninguna muerte de

ratón en 72 hrs

No fue reportada

ninguna muerte de

ratón en 72 hrs



No se presentó

crecimiento

No se presentó

crecimiento

No se presentó

crecimiento

No se presentó

crecimiento


en soluciones

inyectables

No se observa

ninguna partícula

extraña

No se observa

ninguna partícula

extraña

No se observa

ninguna partícula

extraña

No se observa

ninguna partícula

extraña

No se observa

ninguna partícula

extraña

Fecha

20-feb-12 21-may-12 20-ago-12 20-nov-12





47

Figura 7. Estabilidad a largo plazo de procaína inyectable para el pH en el lote 2.

Se muestra de manera gráfica la estabilidad del pH de la procaína para la estabilidad a

largo plazo a distintos tiempos de análisis: inicial, 3 meses, 6 meses y 9 meses,

graficando 4 series distintas identificadas como: Serie1= valor obtenido del

conductímetro medidor de pH; Serie2= valor promedio de pH; Serie3= Limite de

especificación inferior; Serie4= Límite de especificación superior.


lote 2. Se muestra de manera gráfica la estabilidad del %valoración de la procaína

para la estabilidad a largo plazo a distintos tiempos de análisis: inicial, 3 meses, 6

meses y 9 meses, graficando 4 series distintas identificadas como: Serie1= Valor

obtenido del % de valoración; Serie2= Valor promedio del % de valoración; Serie3=

Límite de especificación inferior; Serie4= Límite de especificación superior.

5.27 5.27 5.26 5.26

2

3

4

5

6


pH

Tiempo (meses)


Series1

Series2

Series3

Series4

101.171 101.253 101.743 101.308

90.000

95.000

100.000

105.000

110.000


Va

lora

ció

n (

%)

Tiempo (meses)

Estabilidad a largo plazo de Procaína para la valoración en el lote 2

Series1

Series2

Series3

Series4

48

Se observa en las gráficas anteriores (figura 7 y 8), el lote 2 para procaína






a largo plazo.






pH Entre: 3.0 – 5.5 5.27 5.17 5.25 5.25

Prueba de

identificación B

Positivo :Solución



Valoración 95- 105% 100.681 101.253 102.234 101.743

Pirógenos

No debe exceder de

1.4 °C o 0.6 °C

individual: Cumple

Ningún conejo

mostró aumento

de temperatura

Ningún conejo

mostró aumento de

temperatura

Ningún conejo

mostró aumento de

temperatura

Ningún conejo

mostró aumento de

temperatura

Pruebas de

seguridad

No debe ocurrir


periodo de 72h

No fue reportada

ninguna muerte de

ratón en 72 hrs

No fue reportada

ninguna muerte de

ratón en 72 hrs

No fue reportada

ninguna muerte de

ratón en 72 hrs

No fue reportada

ninguna muerte de

ratón en 72 hrs



No se presentó

crecimiento

No se presentó

crecimiento

No se presentó

crecimiento

No se presentó

crecimiento


en soluciones

inyectables

No se observa

ninguna partícula

extraña

No se observa

ninguna partícula

extraña

No se observa

ninguna partícula

extraña

No se observa

ninguna partícula

extraña

No se observa

ninguna partícula

extraña

Fecha

20-feb-12 21-may-12 20-ago-12 20-nov-12





49

Figura 9. Estabilidad a largo plazo de procaína inyectable para el pH en el lote 3. Se

muestra de manera gráfica la estabilidad del pH de la procaína para la estabilidad a largo

plazo a distintos tiempos de análisis: inicial, 3 meses, 6 meses y 9 meses, graficando 4

series distintas identificadas como: Serie1= valor obtenido del conductímetro medidor de

pH; Serie2= valor promedio de pH; Serie3= Limite de especificación inferior; Serie4=

Límite de especificación superior.


lote 3. Se muestra de manera gráfica la estabilidad del %valoración de la procaína para la

estabilidad a largo plazo a distintos tiempos de análisis: inicial, 3 meses, 6 meses y 9

meses, graficando 4 series distintas identificadas como: Serie1= Valor obtenido del % de

valoración; Serie2= Valor promedio del % de valoración; Serie3= Límite de especificación

inferior; Serie4= Límite de especificación superior.

5.27 5.17 5.25 5.25

5.235 5.235 5.235 5.235

2

3

4

5

6


pH

Tiempo (meses)


Series1

Series2

Series3

Series4

100.681 101.253 102.234 101.743

90.000

95.000

100.000

105.000

110.000


Val

ora

ció

n (%

)

Tiempo (meses)


Series1

Series2

Series3

Series4

50




Las estabilidades a largo plazo con fines de éste trabajo se reportaron hasta el

9º mes, ya que por motivos de tiempo no se pudo puede reportar en el presente

escrito los 2 años de estabilidad que deberían ser, sin embargo se reportan las

estabilidades aceleradas concluidas.

Es conveniente saber que las estabilidades a seis meses aceleradas,

corresponderían a lo que son 4 años en condiciones a largo plazo por lo que es

posible realizar este tipo de aseveraciones acerca de la estabilidad del

medicamento.

Las estabilidades aceleradas para los lotes 1,2 y 3 se muestran a continuación

en las tablas 21, 24 y 27 respectivamente.

A continuación, se muestran los resultados plasmados en el reporte de

estabilidades aceleradas para el lote 1 de Procaína inyectable:

51

Tabla 21. Reporte de estabilidades aceleradas del lote 1. Se muestran los

resultados obtenidos de las pruebas a tiempos distintos: inicial, 1mes, 3 meses y 6


aceleradas.

Número de lote: XXXXXX1 CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO

ESTABILIDAD ACELERADA

40°C ± 2°C/ Humedad

ambiente.

Especificaciones Inicial 1 mes 3 meses 6 meses


pH Entre: 3.0 – 5.5 5.17 5.17 5.18 4.94

Prueba de

identificación

B

Positivo :Solución

color rojo

escarlata Cumple Cumple Cumple Cumple

Control de

Volumen 5 ml – 5.2 ml 5 5 5 5

Valoración 95- 105% 100.899 100.572 101.825 101.634

Pirógenos

No debe exceder

de 1.4 °C o 0.6 °C

individual: Cumple

Ningún conejo

mostró

aumento de

temperatura

Ningún conejo

mostró

aumento de

temperatura

Ningún conejo

mostró

aumento de

temperatura

Ningún conejo

mostró

aumento de

temperatura

Pruebas de

seguridad

No debe ocurrir

ninguna muerte

en un periodo de

72h: Cumple

No fue

reportada

ninguna muerte

de ratón en 72

hrs.

No fue

reportada

ninguna muerte

de ratón en 72

hrs.

No fue

reportada

ninguna muerte

de ratón en 72

hrs.

No fue

reportada

ninguna muerte

de ratón en 72

hrs

Esterilidad

Sin crecimiento a

los 14 días de

incubación:

Cumple

No se presentó

crecimiento

No se presentó

crecimiento

No se presentó

crecimiento

No se presentó

crecimiento

Partículas

extrañas en

soluciones

inyectables

No se observa

ninguna partícula

extraña

No se observa

ninguna partícula

extraña

No se observa

ninguna partícula

extraña

No se observa

ninguna partícula

extraña

No se observa

ninguna partícula

extraña

Fecha 15-feb-12 15-mar-12 15-may-12 15-ago-12

El lote 1 para procaína inyectable se muestra estable para los 6 meses de

estabilidad acelerada, resaltando una variación en el pH del sexto mes, más

adelante se abordará sobre este tema. Como comprobación más visual, se

52



Figura 11. Estabilidad acelerada de procaína inyectable para el pH en el lote 1. Se

muestra de manera gráfica la estabilidad del pH de la procaína para la estabilidad

acelerada a distintos tiempos de análisis: inicial, 1 mes, 3 meses y 6 meses, graficando 4




Figura 12. Estabilidad acelerada de procaína inyectable para la valoración en el lote

1. Se muestra de manera gráfica la estabilidad del %valoración de la procaína para la

estabilidad acelerada a distintos tiempos de análisis: inicial, 1 mes, 3 meses y 6 meses,

5.17 5.17 5.18 4.94

2

3

4

5

6


pH

Tiempo (meses)

Estabilidad acelerada de Procaína para el pH en el lote 1

Series1

Series2

Series3

Series4

100.899 100.572 101.825 101.634

90.000

95.000

100.000

105.000

110.000


Val

ora

ció

n (%

)

Teimpo (meses)

Estabilidad acelerada de Procaína para la valoración en el lote 1

Series1

Series2

Series3

Series4

53

graficando 4 series distintas identificadas como: Serie1= Valor obtenido del % de




inyectable. Aun no puede ser declarado como estable ya que sus valores quedan

dentro de los límites de especificación y no tienen grandes variaciones entre dato

y dato a excepción del pH en el sexto mes, por lo que se procede a realizar un

análisis extraordinario para corroborar que el medicamento en el lote 1 sigue

siendo estable en condiciones aceleradas.

Se realizó una análisis del coeficiente de variación de los datos de pH y valoración

en condiciones aceleradas (tabla 22 y 23 respectivamente) en donde se

demuestra que el porcentaje de variación para los parámetros antes mencionados

no es mayor a 3%.

Tabla 22. Coeficiente de variación de pH en condiciones aceleradas para el lote 1.

Se muestran los parámetros sumatoria de “y” (Ʃy , sumatoria de “y” cuadrada (Ʃy2),

desviación estándar (S) y coeficiente de variación (CV) para los valores resultantes de los

análisis de pH en los meses inicial, 1, 3 y 6 para el lote 1 de Procaína inyectable

Parámetro Resultado

Ʃy= 20.46

Ʃy2= 104.693

S= 0.117

CV= 2.283%

54

Tabla 23. Coeficiente de variación de % de valoración en condiciones aceleradas

para el lote 1. Se muestran los parámetros sumatoria de “y” (Ʃy , sumatoria de “y”

cuadrada (Ʃy2), desviación estándar (S) y coeficiente de variación (CV) para los valores

resultantes de los análisis de % de valoración en los meses inicial, 1, 3 y 6 para el lote 1

de Procaína inyectable.


Ʃy= 404.931

Ʃy2= 40993.245

S= 0.595

CV= 0.587%

Quedando demostrado que el coeficiente de variación no es mayor al 3% para los

datos de pH y valoración se procede a declarar al medicamento, Procaína

inyectable, como estable tras 6 meses en condiciones aceleradas.



55

Tabla 24. Reporte de estabilidades aceleradas del lote 2. Se muestran los

resultados obtenidos de las pruebas a tiempos distintos: inicial, 1mes, 3 meses y 6


aceleradas.




ambiente.



pH Entre: 3.0 – 5.5 5.17 5.17 5.17 4.89

Prueba de

identificación

B

Positivo :Solución

color rojo


Control de

Volumen 5 ml – 5.2 ml 5 5 5 5

Valoración 95- 105% 101.171 100.790 101.171 101.525

Pirógenos

No debe exceder

de 1.4 °C o 0.6 °C

individual: Cumple

Ningún conejo

mostró

aumento de

temperatura

Ningún conejo

mostró

aumento de

temperatura

Ningún conejo

mostró

aumento de

temperatura

Ningún conejo

mostró

aumento de

temperatura

Pruebas de

seguridad

No debe ocurrir

ninguna muerte

en un periodo de

72h: Cumple

No fue

reportada

ninguna muerte

de ratón en 72

hrs.

No fue

reportada

ninguna muerte

de ratón en 72

hrs.

No fue

reportada

ninguna muerte

de ratón en 72

hrs.

No fue

reportada

ninguna muerte

de ratón en 72

hrs

Esterilidad

Sin crecimiento a

los 14 días de

incubación:

Cumple

No se presentó

crecimiento

No se presentó

crecimiento

No se presentó

crecimiento

No se presentó

crecimiento

Partículas

extrañas en

soluciones

inyectables

No se observa

ninguna partícula

extraña

No se observa

ninguna partícula

extraña

No se observa

ninguna partícula

extraña

No se observa

ninguna partícula

extraña

No se observa

ninguna partícula

extraña


El lote 2 para Procaína inyectable se muestra estable para los 6 meses de

estabilidad acelerada, resaltando una variación en el pH del sexto mes, más

adelante se abordará sobre este tema. Como comprobación más visual, se

56













5.17 5.17 5.17 4.89

2

3

4

5

6


pH

Tiempo (meses)


Series1

Series2

Series3

Series4

101.171 100.790 101.171 101.525

90.000

95.000

100.000

105.000

110.000


Val

ora

ció

n (%

)

Tiempo (meses)


Series1

Series2

Series3

Series4

57



Es posible observar en las gráficas anteriores (figura 13 y 14), el lote 2 para

procaína inyectable. Es declarado como estable ya que sus valores quedan dentro

de los límites de especificación y no tienen grandes variaciones entre dato y dato.

Se observa en las gráficas anteriores (figura 13 y 14), el lote 2 para Procaína









no es mayor a 3%.






Ʃy= 20.400

Ʃy2= 104.099

S= 0.140

CV= 2.745%

58







Ʃy= 404.931

Ʃy2= 40993.245

S= 0.595

CV= 0.587%






59

Tabla 27. Reporte de estabilidades aceleradas del lote 3. Se muestran los resultados

obtenidos de las pruebas a tiempos distintos: inicial, 1mes, 3 meses y 6 meses, para el

estudio de estabilidad del lote 3 de procaína inyectable en condiciones aceleradas.




ambiente.



pH Entre: 3.0 – 5.5 5.17 5.18 5.18 4.92

Prueba de

identificación

B

Positivo :Solución

color rojo


Control de

Volumen 5 ml – 5.2 ml 5 5 5 5

Valoración 95- 105% 100.681 100.953 101.852 101.308

Pirógenos

No debe exceder

de 1.4 °C o 0.6 °C

individual: Cumple

Ningún conejo

mostró

aumento de

temperatura

Ningún conejo

mostró

aumento de

temperatura

Ningún conejo

mostró

aumento de

temperatura

Ningún conejo

mostró

aumento de

temperatura

Pruebas de

seguridad

No debe ocurrir

ninguna muerte

en un periodo de

72h: Cumple

No fue

reportada

ninguna muerte

de ratón en 72

hrs.

No fue

reportada

ninguna muerte

de ratón en 72

hrs.

No fue

reportada

ninguna muerte

de ratón en 72

hrs.

No fue

reportada

ninguna muerte

de ratón en 72

hrs

Esterilidad

Sin crecimiento a

los 14 días de

incubación:

Cumple

No se presentó

crecimiento

No se presentó

crecimiento

No se presentó

crecimiento

No se presentó

crecimiento

Partículas

extrañas en

soluciones

inyectables

No se observa

ninguna partícula

extraña

No se observa

ninguna partícula

extraña

No se observa

ninguna partícula

extraña

No se observa

ninguna partícula

extraña

No se observa

ninguna partícula

extraña


60













100.681 100.953 101.852 101.308

90.000

95.000

100.000

105.000

110.000


Val

ora

ció

n (%

)

Tiempo (meses)


Series1

Series2

Series3

Series4

5.17 5.18 5.18 4.92

2

3

4

5

6


pH

Tiempo (meses)


Series1

Series2

Series3

Series4

61

Se observa en las gráficas anteriores (figura 15 y 16), el lote 3 para Procaína









no es mayor a 3%.






Ʃy= 20.400

Ʃy2= 104.099

S= 0.140

CV= 2.745%

62







Ʃy= 404.931

Ʃy2= 40993.245

S= 0.595

CV= 0.587%




En el 6to mes de las estabilidades aceleradas se observa una disminución de pH

para los tres lotes, pero no se observa ninguna disminución en el porcentaje de

valoración, por lo que la disminución del pH no es debida a posibles productos de

degradación ni tampoco a contaminación microbiológica ya que el envase es una

ampolleta de vidrio que se encuentra perfectamente sellada y se puede corroborar

con los certificados de las pruebas microbiológicas realizadas para procaína en

estabilidad acelerada para el 6to mes, en donde nos dice que cumple con las

especificaciones establecidas estando libre de crecimiento de microorganismos.

Por lo tanto se concluye que la disminución de pH se puede deber a lo siguiente:

La procaína está compuesta por dos sustancias que son el ácido para-amino-

benzoico y el dietil amino etanol, las cuales tienen diferentes valores de pka; la

procaína tiene un valor de pka de 8.9 aproximadamente. Lo cierto es que la

temperatura influye en muchas de las propiedades fisicoquímicas como lo son la

viscosidad, la densidad, el pH y por consiguiente también el pka. Al aumentar la

temperatura de la solución el pka cambia ocasionando un cambio también en el

63

pH, en este caso se hace ligeramente más ácida la solución; sin embargo, aun con

la disminución del pH que se observa finalmente en la gráfica de pH en

condiciones aceleradas para el 6to mes, el producto de procaína se considera

estable ya que el coeficiente de variación de los datos es menos al 3% y no sale

de rango de aceptación de ninguno de los valores estadísticos evaluados para

cada gráfica y cada serie de datos.

Se realizaron tratamiento de datos a las estabilidades aceleradas para el pH ya

que el medicamento se nombró como estable en estas condiciones, por ello, es

importante saber que para que sea aceptado un medicamento como estable

deberá cumplir con todos sus valores dentro de los rangos especificados y

además deberá tener un valor del coeficiente de variación de sus datos menor al 3

por ciento (C.V. < 3%). No es necesario realizarlo en las estabilidades a largo

plazo ya que no se necesita comprobar que no hay grandes variaciones entre el

cada dato, pero si es de importancia realizar éste tratamiento de datos a las

estabilidades aceleradas, ya que en el sexto mes, los tres lotes 1, 2 y 3 muestran

variaciones en el valor de pH.

5.4 Integración del dossier para el medicamento procaína inyectable.

Se concluyó la elaboración del dossier de Procaína inyectable mostrando en el

siguiente check list,(tabla 30) los documentos integrados y el cumplimiento de

ellos. Como ya se había mencionado anteriormente, resta únicamente realizar los

estudios de estabilidad a largo plazo para los meses 12, 18 y 24, ya que el

presente trabajo se realizó una vez concluidos los 9 meses de estabilidad.

64

Tabla 30. Check list de documentos integrados en el dossier. Muestra los

documentos que deberán de quedar integrados en el dossier y el estado en el que se

encuentra el documento como en proceso, concluido y pendiente.

Documento Estado del documento

Licencia sanitaria del establecimiento Concluido

Aviso del responsable sanitario Concluido

Certificados de GMP Concluido

Carta de representación legalizada Concluido

Comprobante de pago del registro sanitario Pendiente

Monografía de Procaína Concluido

Fórmula cuali-cuantitativa Concluido

Técnicas de análisis de materias primas Concluido

Técnicas de análisis de producto terminado Concluido

Protocolo de validación del método analítico para

Procaína inyectable Concluido

Reporte de validación del método analítico para

Procaína inyectable Concluido

Espectrogramas de Procaína (std y pt) para el reporte

de validación Concluido

Hojas de especificación de materias primas y

productos terminados Concluido

Certificados de materia prima y producto terminado Concluido

Protocolo de estabilidad acelerada y a largo plazo

para Procaína inyectable Concluido

Reporte de estabilidad acelerada y a largo plazo para

Procaína inyectable En proceso

Espectrogramas de Procaína (std y pt) para el reporte

de estabilidad En proceso

Certificados de ensayos microbiológicos en

condiciones aceleradas Concluido

Certificados de ensayos microbiológicos en En proceso

65

condiciones a largo plazo

Resumen de diagrama de proceso Concluido

Diagrama de flujo de proceso Concluido

Proyecto marbete Concluido

Instructivo Concluido

Descripción del envase primario y secundario Concluido

Hojas de especificación de material de envase Concluido

Certificados de material de envase Concluido

No se puede realizar el pago al banco hasta que se tenga el dossier terminado o

listo para someterlo a evaluación por la COFEPRIS, por esta razón ese

documento no está integrado en el dossier.

El reporte de estabilidades y los espectrogramas están en proceso ya que el

presente trabajo cubre un tiempo de 9 meses de la estabilidad acelerada, hasta

que no se tengan los dos años de estabilidad a largo plazo analizados no se

puede someter dicho medicamento para su evaluación ante la COFEPRIS ya que

de lo contrario será rechazada la petición de registro sanitario por incumplimiento

de documentación.

El mismo caso ocurre con los certificados microbiológicos para Procaína ya que se

realizan al mismo tiempo que los ensayos y quedan pendientes los meses 12, 18 y

24 meses de estabilidad a largo plazo.

Al mes 9 de estabilidad acelerada se cuentan con los documentos mencionados

en el check list. El dossier se mantiene en proceso hasta su finalización en el

departamento de validación de métodos analíticos, una vez que se concluye la

integración del mismo (estabilidades a largo plazo faltantes), se somete a una

revisión interna por el departamento de asuntos regulatorios que a su vez este

mismo departamento es el que se encarga de someter el dossier a evaluación en

las oficinas de la COFEPRIS. Generalmente la evaluación del dossier termina en

66

un periodo de 180 días hábiles y es evaluado por tres dictaminadores distintos, un

químico un médico y un legal para cumplir con las diversas áreas que cubren los

documentos integrados en el dossier, el área técnica es evaluada por el químico,

el área médica es evaluada por el médico y el área legal es evaluada por el

dictaminador legal.

6 CONCLUSIONES

Se logró la elaboración de un listado de documentos necesarios para la

integración de un dossier más completo y de mayor claridad de los ya existentes.

Se obtuvieron los protocolos de la técnica de análisis, validación de método y

estabilidades aceleradas y a largo plazo.

Se realizaron los reportes de validación concluida declarando el método como

preciso, lineal, exacto, repetible, estable, tolerante y específico, ya que por

definición un método que el lineal y exacto, también lo es específico.

Se realizó el reporte de estabilidad acelerada concluidos los 6 meses bajo

condiciones de 40 °C/ Humedad ambiente. Procaína inyectable resultó estable en

las condiciones antes mencionadas.

El reporte de estabilidades a largo plazo fue emitido hasta los 9 meses de análisis,

quedando pendiente su término del estudio para los tiempos de 12, 18 y 24

meses. Procaína inyectable se muestra estable para los 9 meses en condiciones

de 25 °C y humedad ambiente.

La aplicación de la técnica analítica mostro congruencia entre lote1, lote 2 y lote 3

ya que sus datos no varían entre ellos.

67

En el sexto mes de estabilidades aceleradas se obtuvo una disminución de 0.2

puntos de pH aproximadamente para los tres lotes. Después del análisis de

coeficiente de varianza para los valores obtenidos de pH, se procede a nombrar al

medicamento Procaína inyectable como, estable ya que el coeficiente de variación

no es mayor al 3 % en ninguno de los 3 lotes.

Se lograron recolectar los documentos necesarios para la integración del dossier,

restando únicamente el análisis de estabilidades a largo plazo para los tiempos de

12, 18 y 24 meses, así como sus certificados, espectrogramas y reporte de

estabilidades de dichos tiempos; por razones de confidencialidad de la empresa

no se muestran todos los documentos pero ya están integrados en el dossier.

7 SUGERENCIAS PARA ESTANCIAS FUTURAS

La organización y apoyo de los demás departamentos en la entrega de

documentos requeridos es indispensable, se sugiere mucha comunicación

con los departamentos de producción y control de calidad principalmente.

El material de laboratorio y de reactivos es muy limitado, se sugiere mayor

inversión en el laboratorio de control de calidad.

El tiempo para realizar el dossier es muy corto ya que en la industria

farmacéutica se suelen realizar estrategias para ahorrar tiempo, se sugiere

dar una capacitación referente a la integración de dossiers, para evitar

preguntas que se pudieran obviar después de una buena capacitación.

Tener buena comunicación con los superiores para aclaración de dudas.

68

8 REFERENCIAS

Colegio Nacional de Químicos Farmac uticos Biólogos A.C., (2002 . “Guía

de validación de m todos analíticos” (1era edición . M xico: Editada por el

Colegio Nacional de Químicos Farmacéuticos Biólogos México, A.C.

Convención de la Farmacopea de los Estados Unidos de América, (2006).

“Farmacopea de los Estados Unidos de Am rica 29 / Formulario Nacional”

(24 edición). Estados Unidos de América: Editado por el convenio de la

Farmacopea de los Estados Unidos de América.

Díaz, Catalina, (2012 .”Curso del dossier para el registro de medicamentos

en M xico”. M xico: Asociación Farmac utica Mexicana A.C.

Fuente consultada el 10 de Junio de 2012

http://www.decmexico.com/informacion-de-utilidad/como-hacer-

negocio/con-mexico/item/605-certificados-de-libre-venta.html

Fuente consultada el 11 de junio de 2012

2http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Establecimientos%20y%20product

os%20biologicos/LicenciaSanitaria.aspx

Fuente consultada el 11 de junio de 2012

3http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Establecimientos%20y%20product

os%20biologicos/AvisoResponsableSanitario.aspx


http://doctrina.vlex.com.mx/vid/carta-poder-laboral-56340021


http://www.veneregulatorios.com/menuregistroef/45/74-l5bpm


1http://www.fda.gov/Safety/Recalls/ucm2005683.htm

Fuente consultada el 12 de Junio de 2012 2http://www.fda.gov/Radiation-

EmittingProducts/MammographyQualityStandardsActandProgram/Consume

rInformation/ucm201898.htm

69


http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Js4961s/1.html

Fuente consultada el 12 de Marzo de 2012 1http://manuell.com/portal/

Fuente consultada el 12 de Marzo de 2012

2http://manuell.com/portal/index.php?option=com_content&view=article&id=

7&Itemid=16



36&Itemid=46



22&Itemid=36



21&Itemid=37



23&Itemid=38



24&Itemid=39

Fuente consultada el 13 de Abril de 2012

http://biblioteca.universia.net/html_bura/ficha/params/title/dossier-registro-

sanitario-productos-farmaceuticos-nuevos-modificaciones-registro-sanitario-

laboratorio/id/50506515.html


https://maps.google.com.mx/maps?hl=es&ie=UTF-

8&q=laboratorios+manuell&fb=1&gl=mx&hq=laboratorios+manuell&hnear=0

x85ce0026db097507:0x54061076265ee841,Ciudad+de+M%C3%A9xico,+D

.F.&cid=0,0,8387687518681367325&ei=plSxUKwqzb6pAeGxgIgP&sqi=2&v

ed=0CHwQ_BIwAA

70

Fuente consultada el 18 de abril de 2012

http://www.elpregon.org/v2/opinion/columnas/medicina-alternativa/1165-

diferencia-entre-la-medicina-alopatica-y-la-homeopatia

Fuente consultada el 27 de Abril de 2012

1http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Registros%20Sanitarios/Registros-

Sanitarios.aspx

Mancilla, Jacoba, (2007 “Protocolo de validación de procesos

farmacéuticos” (1era edición . M xico, D.F.: Editada por el Instituto

Politécnico Nacional.

Meza, Flory, (2009 . “Diferencia entre la medicina alopática y la

homeopatía”. M xico: Editada por El pregón.

Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-2006, Buenas Prácticas de

Fabricación para Establecimientos de la Industria Químico Farmacéutica

dedicados a la Fabricación de Medicamentos (modifica a la NOM-059-

SSA1-1993, publicada en el diario oficial de la federación el 31 de julio de

1998).

Norma Oficial Mexicana NOM-072-SSA1-1993, Etiquetado de

Medicamentos.

Norma Oficial Mexicana NOM-073-SSA1 -2005, Estabilidad de Fármacos y

Medicamentos (modifica a la NOM-073-SSA1-1993, estabilidad de

medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).

Norma Oficial Mexicana NOM-137-SSA1-1995, Información Regulatoria-

Especificaciones Generales de Etiquetado que deberán ostentar los

Dispositivos Médicos, tanto de manufactura nacional como de procedencia

extranjera.

Norma Oficial Mexicana NOM-164-SSA1-1998, Buenas Prácticas de

Fabricación para Fármacos.

Oyarzún, Macarena, (2010 . “Dossier de registro sanitario para productos

farmacéuticos nuevos, y modificaciones al registro sanitario para un

laboratorio farmacéutico”. Chile: Editada por Universia.

71

United States Pharmacopeia Convention, Inc, (2000 . “The United States

Pharmacopeia 24 / The National Formulary” (19 edition . USA: Edited by

National Publishing, Philadelphia, PA.

Villafuerte, Leopoldo, (2002 . “Estabilidad de medicamentos” (1era edición .

México: Editada por el Instituto Politécnico Nacional.

72

9 ANEXOS

Anexo 1

TÉCNICA ANALÍTICA DE PROCAÍNA

TECNICA DE ANALISIS

Título: Técnica de análisis, Procaina inyec. prod. terminado

Fecha de emisión:

Fecha de revisión:

Departamento: Control de Calidad Vigente a partir de:

Actividad: Inspección y Verificación Código: XX.XX.XX.XXXX-XX

Sustituye a: Nuevo Hoja No: X de X

Elaboró:

Validación Métodos

IF. Sergio U. Soria Rodríguez

Revisó:

Producción

QFB. Guillermo Meléndez

Autorizó

Responsable Sanitario

QFB. Eduardo López

Vo.Bo.

Director General

QFB. Magalie Manuell

1.- OBJETIVOS

2.- ALCANCE

3.- RESPONSABILIDADES

4.- TÉCNICA ANALÍTICA

- DESCRIPCIÓN DEL PRODUCTO

- PRUEBAS A REALIZAR EXTRAIDAS DE LA FARMACOPÉA

5.- BIBLIOGRAFÍA

73

Anexo 2

VALIDACIÓN DEL MÉTODO ANALÍTICO PARA PROCAÍNA

PROTOCOLO DE VALIDACIÓN

Título: Validación de Método analítico de PT de solución inyectable

de Procaína

Fecha de emisión:

Fecha de revisión:

Departamento: Validación de Métodos Analíticos Vigente a partir de:

Actividad: Validación Código: XX.XX.XX.XXXX-XX

Sustituye a: Nuevo Hoja No: X de X

Elaboró:

Validación Métodos

IF. Sergio Ulises Soria R.

Revisó:

Producción


Autorizó

Responsable Sanitario

QFB. Eduardo López

Vo. Bo.

Director General


1.- OBJETIVO

2.- INTRODUCCIÓN

3.- ALCANCE


5.- PARÁMETROS A EVALUAR

- NUMERO DE LOTE UTILIZADO EN LA VALIDACIÓN

6.- REACTIVOS

7.- EQUIPOS

8.- SOLUCIONES

9.- MATERIALES

10.- METODOLOGÍA

11.- VALIDACIÓN

12.- BIBLIOGRAFÍA

13.- ANEXOS

74

Anexo 3

ESTABILIDADES DE PROCAÍNA A LARGO PLAZO Y ACELERADAS

PROTOCOLO DE ESTABILIDAD

Titulo: Protocolo de estabilidad acelerada y de largo plazo de

procaina inyectable

Fecha de emisión: 07/11

Fecha de revisión: 07/14

Vigente a partir de: 07/11

Departamento: Validación de Métodos Analíticos Revisión: 00

Actividad: Validación Código: 10.VM.16.1274-00

Sustituye a: Nuevo Hoja No: 74 de 7

Elaboró:

Validación de Métodos

IF. Sergio Ulises Soria R.

Revisó:

Jefe de Producción


Autorizo:

Control de Calidad

QFB. Eduardo López

Vo.Bo.

Director General


1.- OBJETIVO

2.- ALCANCE


4.- DESCRIPCIÓN

5.- DESCRIPCIIÓN DE LOTES

6.- REACTIVOS

7.- EQUIPOS

8.- SOLUCIONES

9.- MATERIALES

10.- CONDICIONES DE ESTUDIO

11.- ESPECIFICACIONES

12.- BIBLIOGRAFÍA

75

Anexo 4

FÓRMULAS UTILIZADAS PARA LOS TRATAMIENTOS DE DATOS DE LOS

PARÁMETROS DE VALIDACIÓN

Formulario:

Pendiente

Desviación estándar

Ordenada al origen

Coeficiente de variación

Coeficiente de determinación

Intervalo de confianza para la media poblacional

Desviación estándar de regresión

Media aritmética del análisis inicial

Desviación estándar de la pendiente

Media aritmética del análisis de cada condición de

almacenaje

Intervalo de confianza para la pendiente

Diferencia absoluta de la media aritmética de cada

condición de almacenaje respecto de la media aritmética

del análisis inicial

Media aritmética de “x”

Desviación estándar de la ordenada al origen

Coeficiente de variación de regresión

Media aritmética de “y”

Intervalo de confianza para la ordenada al origen

integración del expediente farmacéutico (dossier) del ... tesina.pdf · informe técnico de la...

Documents